向C位靠攏！ESMO 2025 釋放ADC腫瘤學「搶班奪權」趨勢

（來源：抗體圈）

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ESMO 2025的ADC信號

2025年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會的討論焦點，再次聚集在抗體偶聯藥物上。

經過十余年的臨牀積累，ADC從最初用於轉移性和晚期腫瘤的治療，正在逐步進入更早的疾病階段。今年的大會上，AstraZeneca與第一三共聯合開發的Enhertu（trastuzumab deruxtecan）在兩項3期研究中首次在早期HER2陽性乳腺癌人羣中達到主要終點，顯示出這一藥物類別已具備推動新輔助方案轉向「ADC 主導+紫杉/抗HER2」的潛力。與此同時，BMS與中國SystImmune合作研發的izalontamab brengitecan（iza-bren）在1期多腫瘤、重度既往人羣中顯示活性，相關注冊性研究已覆蓋一線/二線的特定瘤種場景；AstraZeneca的自研FRα（葉酸受體α）靶向的ADC資產AZD5335的早期結果支撐 AZ 在 FRα-ADC 賽道的自研平臺化佈局。

這三條路徑從不同方向揭示了同一趨勢：ADC正在由晚期治療工具轉變為早期乃至一線治療的重要組成部分。ESMO 2025的結果，不僅驗證了新一代分子的臨牀潛力，也標誌着ADC技術在藥物化學、機制設計與產業佈局層面的全面前移。

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Enhertu

確立早期HER2陽性乳腺癌的治療標準

Enhertu（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）是AstraZeneca與第一三共共同開發的HER2靶向ADC，由曲妥珠單抗骨架與可裂解四肽連接子相連，負載拓撲異構酶1抑制劑衍生物（DXd）。其設計思路源於「旁觀者效應」（bystander effect）：載藥在靶向細胞內裂解后，可擴散殺傷鄰近低表達或異質性細胞，使療效超越傳統的單細胞靶向毒性。該機制是其在低-HER2乳腺癌中取得突破的基礎，也奠定了其在早期疾病階段的理論優勢。

DESTINY-Breast05 是一項關鍵性3期研究，納入術前治療后仍有殘余侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者，與羅氏的Kadcyla（trastuzumab emtansine，T-DM1）直接對比。結果顯示，Enhertu將侵襲性疾病復發或死亡風險降低53%，侵襲性疾病無事件生存期（IDFS）和疾病無事件生存期（DFS）均達HR 0.47（95% CI 0.34–0.66；p < 0.0001）。在分析時發現，Kadcyla組有12.5%的患者出現復發或死亡，而Enhertu組為6.2%。此外，Enhertu在腦轉移無事件生存期上顯示出有意義改善（HR 0.64；95% CI 0.35–1.17），提示其較強的中樞滲透力。Evandro de Azambuja博士在會上評價道：「以可管理的安全性與優越的療效，Enhertu應取代Kadcyla成為術后殘余病灶患者的新標準。」

在另一項3期研究DESTINY-Breast11中，Enhertu被提前用於新輔助治療。這項研究入組927例高危HER2陽性早期乳腺癌患者，比較「Enhertu + THP」（紫杉醇、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）方案與傳統蒽環類-THP方案。結果顯示，Enhertu組病理完全緩解率（pCR）為67.3%，顯著高於對照組的56.3%（p = 0.003），同時左心室功能障礙發生率僅1.3%，對照組為6.1%。這不僅表明無蒽環方案可在療效上超越傳統化療組合，也意味着心臟毒性得到顯著改善。

Enhertu的主要安全性問題仍是間質性肺病（ILD）。在Breast05中，Enhertu組ILD發生率9.6%，Kadcyla組1.6%。儘管這一風險在統計上可控，但其潛在致死性（約0.24%死亡）令監管方持續關注。此外，隨着Enhertu同時進入術前與術后領域，一個現實問題浮現：若患者術前已接受Enhertu，術后仍存在殘余病灶，是否可再次使用同一藥物？監管層未來如何界定標籤，將影響Enhertu在真實世界的治療周期和市場規模。

在美國多數中心的二線HER2+ mBC （轉移性乳腺癌）場景，Enhertu 對 Kadcyla 的替代已成主流；第一三共披露在重點中心的患者份額已超過70%。若在輔助治療中獲批，其市場轉化速度幾乎可以預期。根據第一三共數據，Kadcyla在2024年美國銷售額7.65億瑞士法郎，其中40%來自輔助治療場景。Enhertu的勝利意味着這一部分市場將被迅速替代。在Enhertu高歌猛進之下，HER2陽性乳腺癌這一曾被認為最具侵襲性的亞型，如今反而成為最有可能實現更高治癒率的類型。

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Izalontamab brengitecan

BMS的雙靶差異化路線

Izalontamab brengitecan（iza-bren）由BMS與中國SystImmune聯合開發，是一款靶向EGFR與HER3的雙靶點ADC，載荷為拓撲異構酶1抑制劑brengitecan。通過EGFR與HER3的雙重結合增強腫瘤細胞選擇性，特別適用於上皮來源腫瘤（如非小細胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌等）。

在ESMO 2025公佈的全球1期研究中，共納入113例實體瘤癌種患者。2.5 mg/kg劑量組（n=20）的確認客觀緩解率（ORR）為55%。其中非小細胞肺癌患者（n=14）ORR 為42.9%，EGFR突變型為36.4%，野生型為66.7%；乳腺癌患者（n=3）達100%。這些結果與早先在中國人羣中觀察到的數據一致。主要不良事件為血液毒性：≥3級中性粒細胞減少55%，貧血28%，血小板減少12%。研究在后續隊列已納入針對中性粒細胞減少的強制性預防措施。

BMS在2024年以8億美元首付款、最高總額84億美元的協議獲得該藥除中國外的全球權益。公司已啟動2/3期研究，探索iza-bren在三陰性乳腺癌、膀胱癌與肺癌中的一線治療潛力。BMS腫瘤開發負責人指出，iza-bren 在全球患者中顯示出與中國數據一致的反應率，並強調公司目標是在競爭中始終領先一步。在EGFR×HER3領域，目前還有Duality Biotherapeutics、Avenzo、Biocytogen、CStone等企業佈局早期項目，但BMS憑藉全球數據先發優勢佔據上風。

與Enhertu同樣採用拓撲異構酶1載荷不同，iza-bren的創新在於靶點雙重化。HER3在多種腫瘤中常與EGFR或HER2共表達，形成旁路信號通路，導致單靶抗體療法耐藥。EGFR×HER3 ADC的出現，為高異質性腫瘤提供了新的遞藥模式。這一「靶點雙重+載荷一致」的策略，體現BMS在Enhertu成功經驗之后的差異化競爭路徑。

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AZD5335

阿斯利康庶出ADC

AZD5335 是AstraZeneca獨立研發的FRα（葉酸受體α）靶向ADC，採用公司自有的拓撲異構酶1載荷與高穩定連接子技術。FRα在鉑耐藥卵巢癌中高度表達，是經驗證的遞藥靶點。通過自研平臺，AstraZeneca試圖實現從靶點篩選到載荷優化的全鏈條控制，以支持多癌種適應症開發。

在ESMO 2025公佈的1/2a期研究中，共入組189例鉑耐藥卵巢癌患者。按劑量分組，ORR在1.6 mg/kg組為56%，2.0 mg/kg組為56.1%，2.4 mg/kg組為49.2%，中位隨訪7.8個月時56.2%的患者未出現疾病進展。主要不良事件為中性粒細胞減少，2.4 mg/kg組≥3級發生率45.9%，低劑量組耐受良好。未觀察到意外脱靶毒性或不可逆器官損傷。AstraZeneca早期腫瘤研發負責人表示，這些結果驗證了平臺穩定性，並強調從Enhertu和Datroway的成功中，公司正在構建下一代化療替代方案。

與Enhertu和Datroway不同，AZD5335代表AstraZeneca正式進入ADC的自主創新階段。他們已積累七個自主ADC項目，涵蓋實體瘤與血液腫瘤。其負責人表示，AZ是少數真正建立起linker-payload庫與靶點資源庫的企業，這使我們能在多個方向上進行自由組合。這種平臺化的戰略與BMS、輝瑞等依賴外部授權或併購的路徑形成鮮明對比。

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全球ADC版圖的再平衡

ESMO 2025不僅屬於Enhertu與iza-bren，也屬於那些通過不同路徑重新定義自身命運的企業。默沙東、羅氏與艾伯維的多線佈局，讓ADC產業的全球格局出現了新的重心轉移。

默沙東：Keytruda之后的雙引擎佈局

在Keytruda依舊穩固的同時，默沙東正以ADC作為下一階段增長的核心。其Trop-2靶向藥物 sacituzumab tirumotecan（sac-TMT） 在中國完成的3期OptiTROP-Lung04研究中，將EGFR突變型非小細胞肺癌患者的死亡風險降低40%，中位無進展生存期（PFS）由化療組的4.3個月提升至8.3個月。另一項在HR陽性/HER2陰性乳腺癌中的OptiTROP-Breast02研究，同樣將疾病進展或死亡風險降低65%，PFS由4.1個月翻倍至8.3個月。這些數據證明，ADC已可直接替代傳統化療而非僅作補充。中國藥監部門已於2025年10月批准sac-TMT上市，使其成為首個由中方開發並被全球藥企主導的Trop-2 ADC，也標誌默沙東在全球範圍內的戰略承接已具實質成果。

默沙東的第二款支柱raludotatug deruxtecan（R-DXd）則面向婦科腫瘤領域。在鉑耐藥卵巢癌患者中，該藥在107例樣本中取得50.5%的確認客觀緩解率（cORR），其中完全緩解3例、部分緩解51例，遠超現有化療的10–15%基線。R-DXd的ILD發生率僅4例，均為低級別，表明DXd載荷的安全控制進一步成熟。憑藉sac-TMT與R-DXd兩大產品，默沙東不再只是「多元化佈局ADC」的參與者，而成為以真實生存獲益為支撐的第二代ADC陣營核心成員。

羅氏：借力中國創新的外部合作模式

羅氏在本屆大會上的策略並非展示自研產品，而是展示如何利用全球創新網絡重塑管線。公司宣佈以14.5億美元與中國豪森藥業達成合作，獲得其 CDH17靶向ADC HS-20110在大中華區以外的全球開發與商業化權利，目標適應症為結直腸癌。此前，羅氏已通過與MediLink（c-Met ADC）和Innovent Biologics（DLL3 ADC）達成授權合作。這意味着羅氏在即將失去ADC在實體瘤領域開發的后勁之際，開始以許可/合作的形式重新切入ADC主賽道。通過並行推進多款中國成熟項目，羅氏得以將臨牀周期壓縮並轉化為全球競爭力，這是一種以數據成熟度取代源頭原創性的務實戰略。

艾伯維：第二代連接子化學的驗證者

艾伯維的c-Met靶向ADC telisotuzumab adizutecan（Temab-A）則代表另一種進化路線。該藥在ESMO 2025上展示的多項研究結果中，MET擴增腫瘤的ORR達46%，在經治結直腸癌（聯合貝伐珠單抗）人羣中為26.7%，在胰腺導管腺癌中仍可達24%。這組數據雖然未及Enhertu的高水平，但凸顯其跨腫瘤適用性和連接子–載荷優化的平衡成果。艾伯維研發負責人指出，這種中等反應率正是下一代ADC「毒性更低、譜系更寬」的特徵體現。

技術共識與未來挑戰

從這些結果可以看到，ADC領域正形成一條清晰的演進主線：

技術上，從單靶走向雙靶或多靶結構；化學上，從高DAR向可控DAR過渡，平衡暴露與毒性；產業上，從孤立分子轉向平臺與模塊化組合；地理上，從歐美主導走向「中美共軸」的新格局。

然而，挑戰依舊存在。以拓撲異構酶1為載荷的ADC仍面臨ILD風險，而生物標誌物篩選不足，使精準給藥仍難以充分實現。未來的核心命題不再是「療效還能提升多少」，而是誰能識別真正獲益患者，並在可控安全下延長治癒窗口。

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從機制到格局

ADC的科學與產業分層

ESMO 2025 的臨牀結果清晰地展示出一個趨勢：ADC 不再僅承擔挽救性或過渡性治療角色，而正向治療路徑的更早階段延伸。Enhertu 在早期 HER2 陽性乳腺癌中確立了確證性地位，表明 ADC 已具備與化療直接競爭的療效與安全性條件；BMS 的 iza-bren 則顯示雙靶點機制可在多種腫瘤類型中實現較高反應率，提示這一類別有潛力向廣譜一線治療過渡；AstraZeneca 的 AZD5335 進一步表明，主流藥企已將 ADC 視為戰略性平臺，而非單一分子項目。

這一趨勢的形成並非偶然，而是藥理特性與臨牀經驗長期積累的結果。拓撲異構酶Ⅰ抑制劑載荷的引入提升了細胞穿透力，使 ADC 能夠在早期疾病中實現充分殺傷；連接子與抗體結構的優化則改善了藥物暴露與耐受性，為一線使用創造了藥代學基礎。從技術視角看，ADC 已不再是「改良型細胞毒藥」，而成為一種具備可編程精度的分子治療框架。

在臨牀層面，這一前移趨勢也在重塑治療邏輯。ADC 的出現，使腫瘤治療不再嚴格區分「化療」與「靶向」，而轉向基於疾病分子特徵的治療設計。對於早期患者而言，術前和術后使用 ADC 的方案已成為可行的策略選擇；對晚期患者而言，雙靶點和優化DAR（drug–antibody ratio，藥物抗體比率）的新一代分子正在探索更高的反應率與更長的暴露時間。

ESMO 2025 提供的信號是明確的：ADC 已經從概念驗證進入主流治療階段。未來的競爭將不再是單一藥物之間的療效比較，而是圍繞誰能率先將 ADC 平臺結構化為一線標準方案展開。這不僅意味着技術的演進，也意味着腫瘤治療體系的重新排序。

Ref.

Waldron, J. ESMO: BMS looks to 'stay ahead of the competition' with ADC's 55% response rate in early-stage trial. Fierce Pharma. 17. 10. 2025.

New Generation of Antibody-Drug Conjugates (ADCs) Shows Unprecedented Promise in Early-Stage Disease. ESMO. 18. 10. 2025.

Waldron, J. ESMO: AstraZeneca believes latest data ‘validate’ going it alone on next-gen ADCs. Fierce Biotech. 18. 10. 2025.

Liu, A. ESMO: AZ, Daiichi unleash Enhertu's 2-fisted power, aiming to reshape early breast cancer landscape. Fierce Pharma. 18. 10. 2025.

Enhertu reduced the risk of disease recurrence or death by 53% vs. T-DM1 in patients with high-risk HER2-positive early breast cancer following neoadjuvant therapy in DESTINY-Breast05 Phase III trial. AstraZeneca Press Release. 18. 10. 2025.

Oncology Business Briefing FY2024. DaiichiSankyoPress Release. 26. 02. 2025.