93億！禮來押注AI+蛋白質動力學Biotech

（來源：動脈新醫藥）

8月14日，Superluminal Medicines宣佈與禮來合作，利用其專有平臺發現和優化與心臟代謝疾病和肥胖相關的未公開GPCR靶點的小分子新葯。

在交付符合預定標準的開發候選藥物后，禮來將獲得開發和商業化合作化合物的獨家權利。Superluminal有資格獲得高達13億美元（約合93億元人民幣），其中包括前期和近期付款、股權投資、開發和商業里程碑，以及淨銷售額的分層特許權使用費。

Superluminal於2022年成立，現總部位於美國波士頓，應用AI/ML技術、蛋白質動力學和結構生物學，以快速解鎖具挑戰性的G蛋白偶聯受體（GPCR）小分子藥物研發。2023年完成由RA Capital Management領投，Insight Partners、NVIDIA和Gaingels參投的3300萬美元種子輪融資。

2024年Superluminal又完成1.2億美元A輪融資，禮來也在此輪作為新投資人入股。目前，其總部位於波士頓禮來Gateway實驗室。投資+共建+BD模式下，Superluminal講了一個怎樣的AI+蛋白質動力學的故事？

01.

AI+蛋白質動力學的專有平臺，聚焦70%不可成藥靶點

Superluminal的重點是介導細胞信號傳導和人類生理學基礎反應過程的膜受體，並構成主要類別的藥物靶點，包括GPCR、離子通道和轉運蛋白。

GPCR由7個α螺旋跨膜結構域組成，是最重要的整合膜蛋白家族之一。它是人類基因組編碼的最大蛋白家族，由人類中大約800～1000個基因代表，廣泛分佈於中樞神經系統、免疫系統、心血管及視網膜等器官和組織。

由於GPCR全部位於細胞膜上，功能複雜，並且參與大部分生理功能的調節，包括發育、視覺、嗅覺、味覺等，因此與心血管疾病、艾滋病、偏頭痛、癌症等疾病領域相關。相較於其他藥物靶點來説，GPCR因其具有多種病理生理學作用，是藥物研發中研究最廣泛的靶標之一。

自20世紀70年代首次被發現以來，它現在已成為生物技術公司和科學家的研究重點。根據Alexander S. Hauser等人發佈的報告，截至2017年，市場上有475種藥物作用於108個GPCR靶點，約佔FDA批准的所有藥物的34%。目前，約35%的已批准藥物以GPCR為藥物靶點。

然而，800多個GPCR中有70%是不可成藥的，只有138個具有實驗性的活性狀態蛋白質結構。雖然GPCR與多種疾病相關，是藥物研發中重要的靶標之一。但GPCR靶點靶向藥物研發是一個「高風險、高難度」的領域。

一方面，並非所有GPCR靶點都是良好的藥物靶點。在約800個人類基因編碼GPCR中，約有400個嗅覺受體、150個孤兒受體。另一方面，因其藥物選擇性有限，缺乏對受體信號通路的精確調控，GPCR獲取難度較大，且在高昂的臨牀試驗成本和相對較低的成功率（約低於6.2%）下，GPCR靶向藥物研發受到限制，目前僅有10%的GPCR擁有在研的靶向藥物。

Superluminal仍將GPCR靶點作為其小分子藥物研發項目管線的重點。它的底氣源於其以AI技術為核心，整合了深度結構生物學、大數據基礎設施、機器學習以及藥代動力學和毒理學預測工具的專有藥物研發平臺Hyperloop™ 。通過該平臺，Superluminal團隊能夠告訴生成高分辨率結構，對數百萬個化合物進行快速篩選，找到潛在的能夠治療疾病的臨牀候選藥物。

從結構生物學角度來看，Superluminal認為「不可成藥」或「難以成藥」蛋白質的關鍵壁壘在於其缺乏穩定結構，結合位點是動態變化的。但在過往經驗中，大多數GPCR蛋白質靶點的精確結構未被解析或依賴於靜態圖像，因此難以進行基於結構的藥物設計來對GPCR功能進行準確調控。

Superluminal用AI+結構生物學技術有效地解決了以上問題。Hyperloop™「預測—設計—測試」（predict-design-test）架構能夠精確模擬蛋白質形狀，生成高分辨率的預測結構，確定蛋白質構象。

從AI核心技術來看，自由能微擾（Free Energy Perturbation，FEP）可預測同系物的相對結合自由能變化，是一種用於確定化合物分子與其蛋白質靶點結合程度的物理方法。在FEP計算中，分子通過非物理途徑逐漸轉變為結構上密切相關的類似物。通過對這些互相轉化的終態之間的自由能差（ΔΔG）的計算評估，可以獲得與實驗值相比約1kcal/mol的預測精度。

2021年，Deep Mind公司推出了基於機器學習的蛋白質結構預測算法AlphaFold 2。AlphaFold 2對大部分蛋白質結構的預測與真實結構只差一個原子的寬度，達到了人類利用冷凍電子顯微鏡等複雜儀器觀察預測的水平。

根據Superluminal官網上公佈的論文，在適當的情況下，AlphaFold2建模的結構足夠準確，可以利用物理方法（如FEP）在藥物發現項目的先導優化階段使用；但使用Alphafold2模型不是虛擬篩選的理想方案，研究人員應加入一些后處理建模以將結合位點驅動為更真實的全息模型。

基於此，Superluminal與來自巴塞羅那超級計算中心的Isaac Filella-Merce等人合作開發了一種生成式人工智能方法（GM）工作流程。該GM可以從分子指標中學習，包括藥物可能性、可合成性、相似性和對接分數。

研究團隊在CDK2和KRAS兩個模型系統上測試了該GM，最終兩個模型都生成了對目標具有高預測親和力的化學可行分子，並且分子比例明顯大於訓練數據中的比例，另外還發現了與每個靶點已知支架不同的新型支架。這為藥物研發工作開闢了新的可能性。同時，Superluminal強化了虛擬藥物篩選技術，以此預測分子的吸收、分佈、代謝和排泄（ADME）特性等關鍵特徵，幫助改善GPCR靶向藥物在人體測試時的效果。

這也意味着，Superluminal能夠在動態意義上詢問蛋白質，探索蛋白質可採用的多種構象，從而加快確定GPCR結構及其形狀變化的速度。此外，應用全球多臺冷凍電鏡顯微鏡的圖像採集，與AI機器學習處理、預測相結合，Superluminal每月定期生成數十個高分辨率專有結構，將大規模闡明動態GPCR-配體-信號效應子複合物，以釋放現有已驗證的GPCR靶點以及新型GPCR靶點的全部潛力。

02.

公認減重靶點MC4R切入，

佈局從偏向配體到動態變構調節劑的多路徑管線

Superluminal認為，靶向 GPCR 構象誘導的配體偏差、異構化和組織特異性信號級聯反應存在巨大機會，從而創造一流的藥物。因此，團隊通過針對GPCR與藥物分子相互作用的獨特方式來探索藥物發現的新領域——設計激活細胞內特定信號通路的藥物可以產生更精確和有針對性的效果；瞭解不同的 GPCR 如何結合形成複合物，可以發現調節這些相互作用的藥物；瞭解組織特異性可以開發靶向藥物，最大限度地提高治療效果，同時最大限度地減少副作用。

據披露，團隊曾在4個月內完成從結構預測轉向10B分子庫的計算機篩選，並創建了具有差異化TPPs（Target Product Profiles）的候選化合物，同時，使用ADMET過濾器評估了成藥性，最終得到經過生物驗證的POC GPCR偏向激動劑。

管線公開顯示，藥物設計路徑涉及偏向配體（Biased ligands）、多功能配體（Multi-functional ligands）、變構調節劑（PAMs/NAMs）以及抑制劑。

偏向配體對任一種類GPCR信號途徑具有選擇性，能夠以更精確的方式調節GPCR的生物學功能，因此提供具有優異功效和/或降低副作用的新葯物分子。在過去的十年中，已經發現並開發了許多GPCR的偏向配體，例如μ阿片受體，血管緊張素Ⅱ受體1型，多巴胺D2受體等，涉及心臟疾病、肥胖，以及疼痛治療、精神疾病等CNS適應症。

首發管線靶向黑皮質素4受體（MC4R）。MC4R是黑皮質素受體家族成員之一，主要在中樞神經系統中表達，是一種存在於大腦中、控制食物攝入和能量平衡神經元上的受體，在調節食慾、飲食行為和體重方面發揮着關鍵作用。大腦中MC4R的激活通常會導致食物攝入量減少、能量消耗增加。相反，抑制MC4R則會導致食物攝入量增加、能量消耗減少。其涉及的信號通路都與肥胖和能量代謝相關，包括瘦素-黑皮質素通路、G蛋白信號通路、β-ARRESTIN通路和Ca2+調節途徑。

全球範圍內，過往已有多款瘦素-黑皮質素通路靶向藥獲批上市，部分因體重減輕不足或不良反應而停用。補充瘦素對先天性瘦素缺乏症的個體有效，但在常見的多基因肥胖的情況下，這種激素幾乎沒有降低體重的能力。而作為治療肥胖症的公認靶點，有2款靶向MC4R的藥物已獲批上市，均為合成多肽。

MC4R單靶點激動劑Setmelanotide Acetate（塞美拉肽），由Rhythm Pharmaceutical公司研發，於2020年底獲批上市，獲FDA批准治療罕見肥胖遺傳性疾病，一年減重＞10%。MCR激動劑（非選擇性激活多種受體亞型）Bremelanotide（布美諾肽），由美國Palatin Technologies公司研發，於2019年獲批上市，批准用於治療絕經前婦女的機能減退性慾障礙（HSDD）。

據不完全統計，全球靶向MC4R在研藥物共計32款，其中有2款獲批上市，4款處於臨牀階段，12款處於臨牀前階段，7款已終止，7款處於無進展狀態。涉及多種藥物類型，包括小分子化藥、合成多肽、生物藥、CAR-T等，其中以小分子化藥佔比最高。

4款臨牀階段的藥物包括Rhythm Pharmaceuticals兩款MC4R激動劑LB54640和RM-718；Endevica Bio的MC4R拮抗劑TCMCB-07；以及輝瑞的MC4R拮抗劑PF-07258669。此外，各家MNC均有已暫停開發的MC4R藥物——LY2112688（禮來）、MC4-NN-0453（諾和諾德）、MK-0493（默克）、AZD2820（阿斯利康），原因為經臨牀測試但體重減輕不足或不良反應。

雖然目前尚未有跑出的MC4R小分子藥物，但MC4R靶點在 Bardet-Biedl 綜合徵 （BBS） 和下丘腦肥胖等罕見遺傳病中得到了充分的臨牀驗證，且公認為導致普通人羣肥胖的最常見遺傳因素之一。

據官網介紹，Superluminal此款分子旨在以高度選擇性的方式利用生物學結構，且僅激活相關的MC4R信號通路來避免相關副作用，從而提供廣泛的治療窗口。在臨牀前研究中，該分子表現出高MC1R選擇性和良好的安全性。

幾乎與合作公開同期，禮來宣佈與英國政府達成協議，將提高Mounjaro（替爾泊肽降糖版）的定價。據《金融時報》報道，禮來計劃將英國2型糖尿病和減肥藥物的定價提高170%。該報稱，此次漲價不適用於英國國家醫療服務體系（NHS），而是適用於可以自行協商折扣的私營醫療機構。與此同時，替爾泊肽（非減重適應症）出現在2025中國國家基本醫保藥品目錄的初審名單之中，或將通過價格策略進一步打開中國市場。

當替爾泊肽的風吹遍全球市場，身后的禮來已多次重金押注AI+減重市場，向下一代減重藥物發起進攻。

締碼生物《MC4R-減肥藥賽道的小眾靶點》

動脈網《種子輪融資3300萬美元，Superluminal用AI技術加速GPCR靶向藥物研發》

Tan L、Yan W、McCorvy JD、Cheng J. G 蛋白偶聯受體（GPCR）的偏置配體：結構-功能選擇性關係（SFSR）和治療潛力。doi：10.1021/acs.jmedchem.8b00435

*封面來源：神筆PRO