給恆瑞、正大天晴們提個醒：再生元要把「Inhbe靶點」企業一網打盡

2022年，Alnylam的研究人員在Nature Communications發表文章《Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity」》后，天然減重靶點Inhbe瞬間變得炙手可熱。

從2022年至今，已有包括禮來、安進、恆瑞、正大天晴等數十家國內外藥企佈局了Inhbe靶點。WVE-007在2025年12月被預測峰值銷售額可達70億美元。

然而，在減重領域並不顯山露水的MNC再生元，卻早已申請了Inhbe靶點專利，要對所有進入Inhbe靶點企業一網打盡。

01 認識Inhbe

Inhbe蛋白（抑制素亞基βE）是TGF-β超家族成員，主要在肝臟表達，通過調控肝脂軸影響脂肪代謝和能量平衡。

Inhbe基因位於人類染色體12q13.3，編碼一種屬於TGF-β超家族的分泌蛋白，其前體蛋白長約350個氨基酸，含有N端疏水信號肽和潛在的N-糖基化位點。蛋白經過232-236位氨基酸處的切割后，可生成成熟的114個氨基酸的βE亞基 。INHBE蛋白與小鼠和大鼠的activinβ-E同源性分別為97%和96%，與其他activin亞基（β-A、β-B、β-C）同源性在44%-64%之間。

2018年中外製藥研究人員首次揭示InhibinβE（Inhbe）與全身能量代謝相關，通過對人類肝臟活檢樣本的基因芯片分析，發現 INHBE 的表達水平與人體的身體質量指數（BMI）和胰島素抵抗指數（HOMA-IR）呈強正相關。

在糖尿病小鼠模型中敲低肝臟的 Inhbe基因，兩周內即顯著抑制了體重的增長，且這種體重的減輕完全來自於脂肪的減少，而沒有造成肌肉量的流失。這為后續「去脂保肌」的研發方向埋下了伏筆。

2022年，Alnylam團隊通過對UK Biobank超過36萬人的全外顯子組測序（WES）進行基因負荷分析，揭示了INHBE預測功能喪失型突變（pLoF）攜帶者體內 Activin E 分泌蛋白水平下降了約90%，其直接表型為校正后的腰臀比顯著降低（內臟脂肪減少）。

該文首次提出，除INHBE外，其潛在的下游受體ACVR1C（即ALK7）的基因變異也與類似的脂肪分佈改善相關，直接確立了INHBE-ALK7軸作為肥胖治療靶點的臨牀轉化價值。

當外周脂肪組織過度分解，導致血液中游離脂肪酸（FFA）升高並流入肝臟時，肝臟會受到刺激並上調INHBE的表達與分泌，進而提升血液中Activin E的水平。分泌到血液中的Activin E作為一種循環因子，特異性地結合到脂肪細胞表面的 ALK7（二型激活素受體樣激酶 7） 上，通過激活下游的 Smad2/3 信號通路，進而抑制脂肪分解（Lipolysis），增加脂肪堆積，限制脂肪酸繼續向肝臟迴流。

因而，Inhbe抑制劑可通過阻斷Inhbe-Activin E-ALK7-Smad2/3信號通路實現保脂增肌。

02 Inhbe減脂增肌機制

Inhbe保脂增肌核心機制一：Inhbe主要在肝臟表達，靶向「內臟脂肪」，避免肌肉替代分解。

傳統減重的弊端： 當使用 GLP-1 等藥物導致食慾受到中樞神經系統（CNS）的強烈抑制時，人體處於急劇的「熱量空缺」狀態。此時身體會無差別地分解脂肪和肌肉來提供能量。

INHBE 抑制的優勢：抑制INHBE 直接解除了對白色脂肪「褐變（Browning）」的抑制。白色脂肪轉變為米色脂肪后，其細胞內的解偶聯蛋白-1（UCP-1）被激活，使脂肪細胞直接變成一個「熱量消耗器」，源源不斷地主動把內臟脂肪轉化為熱量散發出去。

保肌結果：由於外周脂肪組織（尤其是最危險的內臟脂肪）在高效、主動地燃燒供能，身體不需要通過降解骨骼肌蛋白去進行糖異生供能，從而在源頭上保護了肌肉。

核心機制二：阻斷 ALK7-Smad 通路，解除對肌纖維的負調控

在分子水平上，INHBE編碼的Activin E屬於TGF-β超家族，這一家族在肌肉調節中大名鼎鼎（如大名鼎鼎的肌生成抑制蛋白（myostatin）也是該家族成員）。

病理狀態：在肥胖或胰島素抵抗患者體內，肝臟高表達的INHBE分泌出大量的Activin E。Activin E會結合到細胞表面的ALK7（激活素受體樣激酶 7）受體上，激活下游的 Smad2/3信號通路。這一通路的持續激活會抑制骨骼肌細胞的蛋白質合成，導致肌肉萎縮或質量下降。

阻斷狀態：當使用siRNA或ASO敲低INHBE后，下游的Smad2/3信號減弱。這不僅能讓脂肪細胞開始燃脂，還能解除對骨骼肌細胞重塑的負向壓制，維持肌纖維的正常生理功能。

核心機制三：逆轉「異位脂肪沉積」，消除肌肉內脂毒性（Lipotoxicity）

肥胖患者的肌肉萎縮，很多時候是因為脂肪「長錯了地方」。

脂毒性對肌肉的傷害：當內臟脂肪堆積飽滿后，遊離脂肪酸會錯誤地沉積在骨骼肌中（稱為異位脂肪沉積，如同「雪花牛肉」）。這會導致肌肉組織發生慢性炎症、胰島素抵抗，並引發線粒體功能障礙，使肌肉力量變差。

清空「油包肌」：敲低INHBE能顯著減少內臟和肌間脂肪的蓄積。當骨骼肌周圍及內部的「油水」被清空、脂毒性被消除后，肌肉細胞的胰島素敏感性大幅提升，養分（如氨基酸、葡萄糖）能夠重新高效進入肌細胞，極大地促進了肌肉的維持與修復。

03 經歷挫折的Inhbe

2025年12月，Wave life science公佈了Inhbe靶點siRNA抑制劑WVE-007的1期臨牀中期數據，內臟減重9.2%顯著優於GLP-1抑制劑司美格魯肽和激活素II型受體 （ActRIIA/B）單抗Bimagrrumab，總減脂4.0%與司美格魯肽相近優於Bimagrrumab，保肌方面優於司美格魯肽遜於Bimagrrumab，總體減重0.9%遜於司美格魯肽優於Bimagrrumab。讓Wave life science股價一天內上漲147.26%，當日收盤市值達到35.58億美元。Inhbe靶點的理想照進現實。

然而，就在4個月后，Wave life science進一步公開了6個月的隨訪數據，儘管240mg組依舊錶現不俗，但400mg劑量組則大跌眼鏡：3個月內臟脂肪減重5%，總體重減少0.7%，瘦體重減少0.2%。效果還不如240mg劑量組。這讓Wave life science股價一天之內下跌49.59%，在4個月的時間該公司的股價如過山車一般，沖天而起又驟然降落。

燃燒脂肪的WVE-007在內臟脂肪減重方面表現不俗，但高劑量組的表現實在不支持其作為減重的單一用藥，當然，成為現有GLP-1藥物的補充或停藥后的維持療法、僅需減內臟脂肪的療法依舊具備優勢，市場依舊廣闊，也依舊是理想的減重靶點之一，但要成為如司美格魯肽、替爾泊肽那樣的全球藥王就有點夢幻了。

04 再生元的佈局

再生元在2020年12月申請了保護Inhbe靶點的專利WO2022132666，在美國申請了專利US2024252528(申請中)、US2022184114(終止申請)、US11957704(授權日2024-03-27)US11759476（授權日2023-08-30），在中國申請了專利CN116583291（實質審查中），優先權日20201214，公開日20220616。

再生元是全球第一個申請inhbe靶點專利，已授權保護治療2型糖尿病和肥胖的專利申請，包含藥物形式如INHBE的反義核酸分子、小干擾RNA(siRNA)或短發夾RNA(shRNA) 、向導RNA(gRNA)、cDNA、Cas蛋白等。

US11957704保護了inhbe靶點抑制劑治療肥胖適應症的用途，US11759476保護了inhbe靶點抑制劑治療2型糖尿病適應症的用途，US2024252528保護了inhbe靶點抑制劑治療代謝紊亂適應症的用途，US2022184114保護了inhbe靶點抑制劑治療代謝紊亂、2型糖尿病、肥胖、甘油三酯水平升高、皮下脂肪萎縮、肝臟炎症、脂肪肝疾病、高膽固醇血癥、肝酶升高、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病、心肌病、高血壓、心力衰竭等適應症的用途。

CN116583291保護了inhbe靶點抑制劑治療代謝病、2型糖尿病、肥胖症等疾病的用途及inhbe靶點抑制劑的siRNA、shRNA、gRNA、Cas蛋白等分子形式。

Alnylam在2021年9月也申請了保護inhbe靶點的專利WO2023044094，在美國申請的專利US2025051779正在申請授權中，在中國申請的專利CN118159654正在實質審查中，但因晚於再生元，未來授權可能性不高。

05 結語

Inhbe作為主要在肝臟表達的天然理想減重靶點之一，開發其抑制劑具有廣闊的市場空間，加之肝靶向理想載體Galnac及L96等專利已經過期或即將過期為開發Inhbe抑制劑打開了方便之門.

數十家國內外企業包括MNC的禮來、安進等、國內巨頭恆瑞、正大天晴等競相入局，但都繞不開再生元的專利——這一將困住數十家企業的網。

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本文來自微信公眾號「醫曜」，作者：顏松，36氪經授權發佈。