全球首項！特瑞普利單抗聯合療法一線治療HER2表達晚期尿路上皮癌III期研究突破...

近日，由北京大學腫瘤醫院泌尿腫瘤內科郭軍、盛錫楠教授團隊設計主導的全球首個抗HER2抗體偶聯藥物（Antibody-Drug Conjugates,ADC）聯合抗PD-1單抗（特瑞普利單抗）用於晚期尿路上皮癌治療的隨機、對照III期RC48-016研究結果，全文正式發表於國際醫學頂級期刊《新英格蘭醫學雜誌》（The New England Journal of Medicine，NEJM），並由郭軍教授同步在2025年歐洲腫瘤內科大會（ESMO）主席論壇進行口頭報告（摘要編號：#LBA7），引起國內外學者的廣泛關注。

北京大學腫瘤醫院郭軍教授、盛錫楠教授和中國醫學科學院腫瘤醫院周愛萍教授為本文的共同通訊作者。北京大學腫瘤醫院盛錫楠教授、湖南省腫瘤醫院曾恭謙教授以及北京大學第一醫院張崔健教授為共同第一作者。

RC48-016研究（NCT05302284）是全球首個針對尿路上皮癌採用抗HER2-ADC療法的隨機對照III期臨牀試驗，旨在評估中國原創創新組合療法——抗HER2-ADC治療藥物維迪西妥單抗和抗PD-1單抗特瑞普利單抗聯合方案，相較於傳統化療用於既往未接受過系統治療的晚期尿路上皮癌的療效與安全性。基於該研究積極結果，國家藥品監督管理局（NMPA）已於今年8月正式受理了特瑞普利單抗聯合維迪西妥單抗一線治療HER2表達（HER2表達定義為HER2免疫組織化學檢查結果為1+、2+或3+）的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的新適應症上市申請，有望革新尿路上皮癌治療策略。研究結果顯示：與傳統化療相比，維迪西妥單抗聯合特瑞普利單抗一線治療HER2表達晚期尿路上皮癌可顯著延長無進展生存期（中位PFS：13.1個月 vs. 6.5個月）和總生存期（中位OS：31.5個月 vs. 16.9個月），客觀緩解率（ORR）大幅提升，且安全性可控，聯合治療組與對照組所有不良事件發生率相當。

國際醫學頂刊《新英格蘭醫學雜誌》論文截圖

研究背景

HER2（人表皮生長因子受體2）是一種酪氨酸激酶受體，參與細胞增殖和存活信號的調控，其擴增或過表達可能導致腫瘤細胞侵襲性增強。尿路上皮癌是僅次於乳腺癌與胃癌的HER2高表達瘤種，一直以來HER2被認為是尿路上皮癌潛在的治療靶點，但既往開展的一系列靶向HER2的療法均未在尿路上皮癌領域取得突破。

郭軍/盛錫楠教授團隊前期採用針對HER2的抗體偶聯藥物維迪西妥單抗，在既往化療以及免疫治療失敗的晚期尿路上皮癌開展了維迪西妥單抗單藥的I/II期臨牀試驗，展現出令人鼓舞的療效，研究結果發表在國際腫瘤學權威雜誌《臨牀癌症雜誌》（Clinical Cancer Research）與《臨牀腫瘤學雜誌》（Journal of Clinical Oncology）（Sheng X. et al.Clin Cancer Res 2020，Sheng X. et al.J Clin Oncol 2024.），並推動全球第一個針對HER2陽性尿路上皮癌的療法的國內獲批上市，改變了中國晚期尿路上皮癌后線治療的現狀。

在2025年3月，國際腫瘤學權威雜誌《腫瘤學年鑑》（Annals of Oncology）發佈了郭軍/盛錫楠教授團隊採用抗HER2-ADC藥物維迪西妥單抗與抗PD-1單抗特瑞普利單抗的聯合療法用於晚期尿路上皮癌的I/II期臨牀研究的突破性結果（Zhou L.et al.Ann Oncol 2025），該研究為抗HER2-ADC藥物聯合免疫用於晚期尿路上皮癌的深入探索提供了關鍵科學依據。基於上述研究結果，團隊設計主導了抗HER2-ADC維迪西妥單抗聯合特瑞普利單抗療法與化療對照用於HER2表達晚期尿路上皮癌一線治療的隨機對照III期臨牀研究。

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研究設計

該項臨牀研究是一項在中國開展的開放標籤、多中心、隨機對照III期試驗，旨在對比維迪西妥單抗與特瑞普利單抗聯合方案與一線化療方案（吉西他濱聯合鉑類化療）用於既往未接受過系統治療的HER2表達（定義為經中心實驗室免疫組化檢測HER2表達為1+、2+、3+）的晚期尿路上皮癌的有效性與安全性。篩選合格的受試者根據順鉑耐受（耐受vs不耐受）、HER2表達（IHC 1+ vs 2+/3+）以及內臟轉移(有 vs 無)等分層因素，以1:1的比例隨機分配至維迪西妥單抗與特瑞普利單抗聯合療法組，或吉西他濱聯合鉑類化療組接受相應治療，直至疾病進展或不能耐受，主要研究終點為獨立評審委員會（Independent Review Committee，IRC）評價的無進展生存期（Progression-Free Survival，PFS）與總生存期（Overall Survival，OS），次要研究終點為研究者評估的無進展生存期、ORR以及安全性。

RC48-016研究的主要研究設計

研究結果

截至2025年3月31日，本研究共對811例受試者進行篩選，共有484例合格受試者隨機入組，分別有243例與241例接受聯合治療組或化療組，兩組受試者的基線特徵相當，兩組HER2（2+或3+）的比例分別為77.4%與78.0%。截至數據分析，中位隨訪時間為18.2個月，聯合治療組仍有37.4%受試者接受治療，而化療對照組為0。

主要研究終點-無進展生存期方面，基於獨立影像學評估，聯合治療組較對照組可顯著延長無進展生存期（13.1個月 vs 6.5個月，HR=0.36,95%CI：0.28-0.46；p<0.001），生存期方面，聯合治療組較對照組可顯著延長總生存期（31.5個月 vs 16.9個月，HR=0.54,95%CI：0.41-0.73；p<0.001），整體臨牀試驗結果達到本試驗的主要終點。

RC48-016研究主要研究終點：聯合治療組較化療對照組的無進展生存期（Progression-Free Survival，上圖）與總生存期（Overall Survival，下圖）雙終點達到顯著差異

次要研究終點方面，獨立影像評估的客觀緩解率兩組分別為76.1%與50.2%，中位療效持續時間兩組分別為14.6與5.6個月，既定亞組分析顯示：性別、年齡、一般情況、原發病灶起源部位、內臟轉移、HER2表達、鉑類耐受等不同亞組均能從聯合治療中獲益。 

安全性方面，聯合治療組與對照組所有不良事件發生率相當，但治療相關的3級及以上不良事件發生率兩組分別為55.1%與86.9%，治療相關的嚴重不良事件兩組發生率分別為28.4%與40.5%。

研究結論

該研究是全球範圍內尿路上皮癌抗HER2治療領域首個開展的確證性隨機對照III期臨牀研究，其結果將改變臨牀實踐，並使得我們國家在尿路上皮癌抗HER2治療領域取得世界領先，同時這也是採取國內腫瘤治療原創方案首次刊發於醫學頂刊，具有里程碑式意義。

研究結果顯示，在既往未接受系統治療的HER2表達的晚期尿路上皮癌患者中，抗HER2-ADC藥物維迪西妥單抗與抗PD-1單抗特瑞普利單抗聯合對比標準化療可顯著改善無進展生存期與總生存期，同時具有可控的安全性。上述結果支持抗HER2-ADC藥物維迪西妥單抗與抗PD-1單抗特瑞普利單抗聯合可以用於HER2表達的晚期尿路上皮癌患者一線治療。

-郭軍 教授 -

• 北京大學腫瘤醫院主任醫師，醫學博士，博士生導師

• 北京大學腫瘤醫院黑色素瘤與肉瘤內科主任，泌尿腫瘤內科主任

• 中國臨牀腫瘤學會(CSCO)副理事長兼祕書長

• 國際黑色素瘤協會(MWS)副主席

• 國家癌症中心國家腫瘤質控中心黑色素瘤專委會主任委員

• CSCO黑色素瘤專家委員會前任主任委員

• CSCO腎癌專家委員會副主任委員

• CSCO免疫治療專委會副主任委員

• CSCO尿路上皮癌專委會副主任委員

• CSCO前列腺癌專委會副主任委員

• CFDA國家藥品註冊評審專家

• 國家衞生健康委合理用藥專家委員會委員（抗腫瘤用藥專業組)

-盛錫楠 教授 -

• 北京大學腫瘤醫院主任醫師，教授，博士生導師

• 北京大學腫瘤醫院泌尿腫瘤內科副主任

• 中國抗癌協會泌尿生殖腫瘤整合康復專業委員會副主任委員

• 中國抗癌協會泌尿系統腫瘤專業委員會常委

• 中國臨牀腫瘤學會（CSCO）理事

• 中國臨牀腫瘤學會腎癌專家委員會常委兼祕書長 

• 中國臨牀腫瘤學會尿路上皮癌專家委員會常委

• 國家腫瘤質控中心膀胱癌質控專家委員會委員

• 北京腫瘤防治研究會泌尿腫瘤分委會候任主任委員  

• 北京抗癌協會泌尿生殖腫瘤專委會青委會主任委員

• 北京醫學會腫瘤分會常委

1. 本材料旨在傳遞前沿信息，無意向您做任何產品的推廣，不作為臨牀用藥指導。

2. 若您想了解具體疾病診療信息，請遵從醫療衞生專業人士的意見與指導。

參考文獻

Sheng X, Zeng G, Zhang C, et al. Disitamab Vedotin plus Toripalimab in HER2-Expression Advanced Urothelial Cancer Q. The New England Journal of Medicine. 2025; DOI: DOI: 10.1056/NEJMoa2511648.

關於特瑞普利單抗（拓益）

特瑞普利單抗注射液（拓益）作為我國批准上市的首個國產以PD-1為靶點的單抗藥物，獲得國家科技重大專項項目支持，並榮膺國家專利領域最高獎項「中國專利金獎」。

特瑞普利單抗至今已在全球（包括中國、美國、歐洲及東南亞等地）開展了覆蓋超過15個適應症的40多項由公司發起的臨牀研究。正在進行或已完成的關鍵註冊臨牀研究在多個瘤種範圍內評估特瑞普利單抗的安全性及療效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、腎癌及皮膚癌等。

截至目前，特瑞普利單抗已在中國內地獲批12項適應症：【1】用於既往接受全身系統治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療（2018年12月）；【2】用於既往接受過二線及以上系統治療失敗的復發/轉移性鼻咽癌患者的治療（2021年2月）；【3】用於含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的治療（2021年4月）；【4】聯合順鉑和吉西他濱用於局部復發或轉移性鼻咽癌患者的一線治療（2021年11月）；【5】聯合紫杉醇和順鉑用於不可切除局部晚期/復發或遠處轉移性食管鱗癌患者的一線治療（2022年5月）；【6】聯合培美曲塞和鉑類用於表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌的一線治療（2022年9月）；【7】聯合化療圍手術期治療，繼之本品單藥作為輔助治療，用於可切除IIIA-IIIB期非小細胞肺癌的成人患者（2023年12月）；【8】聯合阿昔替尼用於中高危的不可切除或轉移性腎細胞癌患者的一線治療（2024年4月）；【9】聯合依託泊苷和鉑類用於廣泛期小細胞肺癌一線治療（2024年6月）；【10】聯合注射用紫杉醇（白蛋白結合型）用於經充分驗證的檢測評估PD-L1陽性（CPS≥1）的復發或轉移性三陰性乳腺癌的一線治療（2024年6月）；【11】聯合貝伐珠單抗用於不可切除或轉移性肝細胞癌患者的一線治療（2025年3月）；【12】用於不可切除或轉移性黑色素瘤的一線治療(2025年4月)。2020年12月，特瑞普利單抗首次通過國家醫保談判，目前已有10項獲批適應症納入《國家醫保目錄（2024年）》，是目錄中唯一用於黑色素瘤、非小細胞肺癌圍手術期、腎癌、三陰性乳腺癌治療的抗PD-1單抗藥物。2024年10月，特瑞普利單抗用於復發/轉移性鼻咽癌治療的適應症在中國香港獲批。

在國際化佈局方面，特瑞普利單抗目前已在美國、歐盟、印度、英國、約旦、澳大利亞、新加坡、阿聯酋、科威特、巴基斯坦等國家和地區獲得批准上市，並在全球多個國家和地區接受上市審評。

關於君實生物

君實生物（688180.SH，1877.HK）成立於2012年12月，是一家以創新為驅動，致力於創新療法的發現、開發和商業化的生物製藥公司。依託全球一體化源頭創新研發能力，公司已構建起涵蓋超過50款創新葯物的多層次產品管線，覆蓋惡性腫瘤、自身免疫、慢性代謝類、神經系統、感染性疾病五大治療領域，已有5款產品在國內或海外上市，包括我國首個自主研發、在中美歐等地40多個國家和地區獲批上市的PD-1抑制劑特瑞普利單抗（拓益）。疫情期間，君實生物還參與開發了埃特司韋單抗、民得維等多款預防和治療新冠的創新葯物，積極承擔本土創新葯企的責任。

君實生物以「用世界一流、值得信賴的創新葯普惠患者」為使命，立足中國，佈局全球。目前，公司在全球擁有約2500名員工，分佈在美國馬里蘭，中國上海、蘇州、北京、廣州等。

(君實生物-U)