頭對頭達格列淨！禮來orforglipron兩項三期研究報陽

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今年8月，禮來公佈第二季度業績，核心產品Tirzepatide大賣147.34億美元，有望衝擊今年藥王寶座，並同時上調了全年指引。然而，業績向好，股價卻暴跌。禮來當日股價跌去14%，市值蒸發約1000億美元。

造成這一劇烈波動的主要原因是，其在研口服GLP-1小分子orforglipron的三期臨牀ATTAIN-1數據變臉，在非頭對頭情況下，其減重數據不及司美格魯肽，即36mg高劑量組治療72周減重11.5%，而司美格魯肽2.4mg劑量組治療72周減重幅度為15.1%。

也就是説，僅憑orforglipron一款藥物的一項研究結果，就給禮來造成了千億美元市值的損失。資本市場用真金白銀印證了對該藥的重視，或者説對口服GLP-1小分子賽道的看好。

2025年10月15日，禮來宣佈旗下口服GLP-1小分子orforglipron在兩項三期研究中獲得積極結果。

受此消息影響，禮來股價小幅上揚1.75%，市場即將重回8000億美元大關。

頭對頭達格列淨

此次公佈的這兩項研究，分別為與甘精胰島素聯用的ACHIEVE-5研究，以及頭對頭達格列淨的ACHIEVE-2研究。兩項研究均針對二型糖尿病患者。

ACHIEVE-5研究一項為期40周的III期隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在接受甘精胰島素（聯用或不聯2二甲雙胍/SGLT-2抑制劑）治療仍血糖控制不佳的2型糖尿病患者中評估orforglipron（3mg/12mg/36mg）的療效與安全性。

結果顯示，546名受試者在接受治療40周后，相較於安慰劑組，orforglipron聯用甘精胰島素可顯著降低糖化血紅蛋白（A1C）。

ACHIEVE-2研究則是一項為期40周的III期隨機、活性對照、開放標籤研究，旨在二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者中，比較orforglipron（3mg/12mg/36mg）與達格列淨10mg的療效與安全性。

達格列淨最早於2012年獲EMA批准上市，是全球首個上市的SGLT-2抑制劑，於2017年進入我國。根據公開資料顯示，2024年全國醫院終端市場該藥銷售額達65億元，穩坐國內口服降糖藥「銷冠」之位。

結果顯示，962名受試者在接受治療40周后，所有劑量組在主要終點上均優於達格列淨。

安全性方面，兩項研究中orforglipron的總體安全性、耐受性以及治療中斷率與之前的研究一致。最常見不良事件與胃腸道相關，嚴重程度通常為輕度至中度。未觀察到肝臟安全信號。

值得一提的是，ACHIEVE-2研究是禮來開展的第二項頭對頭研究。第一項是頭對頭口服司美格魯肽的ACHIEVE-3研究。

結果顯示，在1698名經二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病成人中，治療52周時，orforglipron所有劑量組均達到了主要終點和所有關鍵次要終點，在A1C和體重改善方面均優於口服司美格魯肽。

對此，禮來心血管代謝產品開發高級副總裁Jeff Emmick博士表示："Orforglipron在2型糖尿病臨牀試驗中已連續證明其優於兩種活性對照藥物的療效。這些突破性數據共同奠定了orforglipron成為2型糖尿病治療新標準的潛力。"

信達生物高級副總裁錢鐳博士也曾在採訪中表示：「實際上，禮來正在開展一項研究，使用替爾泊肽把體重降下來之后，再以口服小分子藥物長期續貫治療，這也是一個非常合理的思路。」

GLP-1的下一站：口服化

目前，關於GLP-1賽道已經站滿了人。隨着諾和諾德新任CEO掌舵，並於前幾日砍掉了公司細胞療法部門，其與禮來就GLP-1的競爭將勢必加劇。

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不僅如此，作為最早佈局口服GLP-1小分子的輝瑞，在多款口服GLP-1藥物因肝毒性或胃腸道副作用等問題先后終止研發，甚至一度全面退出了該賽道后，於今年9月22日，以72億美元收購了Metsera，攜GLP-1月製劑MET-097i重返賽場。

未來，GLP-1新的增長點已經明確，減重增肌、超長效製劑以及口服制劑。其中，口服制劑只算是一隻腳已經邁入，這隻腳就是諾和諾德的口服版司美格魯肽，其通過SNAC技術成功實現了對GLP-1多肽分子的遞送。但該藥也存在明顯短板：嚴格要求空腹、生物合成複雜產能有限、成本高、運輸條件苛刻等。

且由於諾和諾德的專利壁壘，口服小分子成爲了一條「另起爐灶」的聰明策略。目前，這條路上除了Orforglipron，還有Viking的VK2735、羅氏收購的CT-996，以及Rhythm的bivamelagon等多款重磅產品，正奮起直追。

面對追趕，諾和諾德推出GLP-1/胰澱素受體激動劑Amycretin；禮來加速推進Orforglipron的上市，並不斷拓展新適應症，包括但不限於膝關節骨關節炎疼痛、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）以及壓力性尿失禁等。

這就是GLP-1的魅力，不僅在減重和降糖方面展現出的革命性療效，還能還來心血管獲益、腎臟獲益等額外優勢。可以説，玩家雖多，但架不住賽道大，且這一賽道仍在不斷擴大。

國內方面，口服GLP-1小分子同樣競爭激烈。2023年11月，誠益生物的口服小分子GLP-1受體激動劑ECC5004，以高達20.1億美元的潛在交易總額授權給了阿斯利康。該產品是基於Orforglipron的分子結構優化而來，顯著提升了口服生物利用度，擬用於治療肥胖症、2型糖尿病及相關合並症。

今年10月8日，誠益生物港股IPO申請獲得受理，有望成為小分子GLP-1第一股。此外，今年來還有恆瑞、翰森、先為達、石藥等藥企相繼有口服GLP-1小分子出海。一個個造富神話的誕生，更是牽動着更多投資人與製藥人的熱情。

根據輝瑞發佈的《Near-Term Launches High-Value Pipeline Day》預測，2030年GLP-1市場的規模將達到約900億美元，口服GLP-1RA預計到2030年將佔據GLP-1市場約30%的份額。其主要原因是患者對口服制劑的偏好較高。

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