ADC走到深度競爭時代：三家企業圍着一條管線轉

　　ADC又有了新玩法。

　　日前，英矽智能、邁威生物、皓元醫藥這三家分屬不同細分領域的企業宣佈達成戰略合作，共同開拓ADC市場。這三家的企業的合作開創了ADC領域新型的「ABC」模式（AI+BioTech/BioPharma+CXO）。

　　衆所周知，ADC藥物由抗體、linker和payload組成，三家企業的合作可以整合AI設計（英矽智能）、抗體平臺開發（邁威生物）和小分子合成（皓元醫藥）的優勢，更好地實現ADC藥物的開發。

　　這種協同是技術驅動下的一次產業合作模式創新，是產業方技術合作和產業協同的需要。

技術合作需求

　　ADC藥物的開發並不是單一技術的成功，而是涉及到抗體、連接子（linker）和毒素（payload）三個關鍵要素。一個理想的ADC藥物，就像一個精準投送的戰略導彈：抗體是導航系統，負責識別並鎖定目標；毒素是戰鬥部，負責殺傷目標；而連接子則是精密的安全裝置，確保導彈在運輸過程中保持穩定，只在目標區域釋放威力。

　　ADC藥物的設計、開發和生產要涉及抗體大規模生產、高毒性payload合成與處理、精確偶聯三大環節，對技術水平、廠房設備、質量控制要求極高。這就催生了CXO企業在ADC領域的快速發展，相關數據顯示，ADC藥物開發的外包率高達70%以上，遠高於整體生物製劑30%-40%的外包率。

　　藥明合聯的成功就是ADC領域外包業務蓬勃發展的寫照。

 　　數據表明，過去五年，藥明合聯的營業收入快速增長，由2020年的不到1億元增長到2024年的40億元以上，年均增速超100%。技術實力是支持藥明合聯收入快速增長的重要原因。

　　ADC領域涉及到大分子和小分子兩種技術的整合。藥明合聯的成功在於其背后股東藥明生物和藥明康德在生物大分子和化學小分子兩個領域的人才和技術優勢。

　　這正是ADC藥物研發和生產所需的關鍵能力。目前全球前二十大製藥公司中有13家與藥明合聯合作開發ADC或XDC產品，藥明合聯則為客户提供一站式CRDMO服務，目前藥明合聯的市佔率已經超過20%。

　　創新葯企+藥明合聯成了ADC領域的主流解決方案。

　　如今，英矽智能、邁威生物、皓元醫藥三家企業協作創立的「ABC」模式成了ADC領域的一種新型解決方案，有助於解決ADC藥物開發過程中的技術難題。

　　具體來看，英矽智能作為全球領先的AI驅動藥物研發企業，將運用其Pharma.AI平臺在分析疾病機制、靶點特性及毒理結構基礎上，設計結構新穎、選擇性強的創新payload和linker。AI技術能夠在分子設計階段就預測藥物的成藥性和安全性，將分子優化過程大幅縮短，顯著提升研發效率。

　　根據弗若斯特沙利文的資料，Pharma.AI是由生成式人工智能驅動的藥物發現及開發平臺，能夠提供從新靶點識別到小分子生成及臨牀結果預測的端對端服務。Pharma.AI由Biology42、Chemistry42、Medicine42及Science42組成，能夠覆蓋整個藥物發現和開發過程。Pharma.AI還能起草學術論文及其他相關文件，提高藥物研發的效率。

　　皓元醫藥的ADC業務則是基於其分子砌塊業務的積累新開發的領域。皓元醫藥目前已經具備了豐富的毒素-連接子的合成、質量研究經驗，成功構建了XDC Payload-Linker CMC一體化服務平臺，可以提供分子設計、定製合成、工藝優化、質量研究、non-GMP/GMP生產及註冊申報等服務。

　　從技術儲備來看，目前皓元醫藥擁有80種以上的庫存載荷和400種以上的庫存連接子，積累了超1000種連接子的合成經驗。在項目經驗方面，皓元醫藥已經為990家以上客户的ADC研發生產項目提供服務，助力客户完成的CMC項目超50個。僅今年上半年，皓元醫藥承接的ADC項目數就超過了70個。

　　皓元醫藥豐富的分子砌塊和工具化合物資源庫以及在ADC領域的技術和項目經驗將為新型ADC藥物的linker和payload合成提供技術支持。

　　邁威生物多年來在抗體藥物開發領域積累了豐富的資源，目前有多個單抗產品上市。通過與AI技術領先的英矽智能和化學合成經驗豐富的皓元醫藥聯合，邁威生物可以加速創新ADC藥物的開發進程。

　　整體來看，三方的合作打通了AI賦能、Biotech/Biopharma驅動與CRO/CDMO落地的全鏈路深度協同，成為ADC藥物開發的創新模式。

　　不僅是在技術方面，在產業協同方面，三家企業的合作也有明顯的優勢。

產業協同優勢

　　ADC藥物的開發需要將小分子化學、大分子生物技術和偶聯工藝三種技術深度融合，發揮產業協同優勢是提升開發效率、優化藥物療效和安全性的關鍵。

　　英矽智能、邁威生物、皓元醫藥這三家企業都來自上海張江高科技園區，區域位置十分集中，交流也更為便捷，可以更好地發揮不同產業之間的優勢。這將推動ADC藥物開發的「協同創新」。

　　高效協同的優勢就在於，小分子、大分子和偶聯工藝這三個模塊不再是獨立開發后再簡單拼接，而是在開發初期就進行一體化設計和迭代優化。

具體到這三家企業的合作，不同產業之間的高效協同主要有以下幾方面優勢：

■ 並行開發與迭代優化，縮短研發周期

　　如果按照傳統的線性開放模式，先研發抗體，再篩選毒素，最后設計連接子，不僅周期長，而且后期可能發現兼容性問題。而按照協同並行開發的模式，三大模塊團隊可以同步工作。

　　大分子團隊在篩選抗體時，會考慮其可開發性，抗體是否適合偶聯以及偶聯后是否影響其結合能力，這都會被納入評價的範圍。AI研發企業設計的payload和linker，小分子團隊在開發過程中，也會與偶聯團隊緊密合作，確保化學結構適合特定的偶聯技術並能在細胞內被有效切割。

　　這種並行化、一體化的設計避免了后期「推倒重來」的風險，顯著加快了候選藥物（PCC）的確定速度。

■ 技術平臺化，實現「樂高式」快速創新

　　一旦產業鏈各方建立了成熟的技術平臺，后續就可以像搭樂高一樣快速生成新的ADC候選藥物。

　　各個合作方的抗體庫、毒素-連接子庫和經過驗證的偶聯工藝可以在平臺內部實現高效協作。當發現一個新的靶點（如新的腫瘤抗原）時，研發人員可以從庫中快速將不同的抗體和不同的毒素-連接子進行組合，高通量篩選出活性最好、治療窗口最寬的候選分子。這極大地提升早期藥物發現的效率。

■ 解決關鍵挑戰，優化治療窗口

　　治療窗口（有效劑量與毒性劑量之間的範圍）涉及到藥物安全性和療效的平衡，是ADC藥物成功的關鍵。協同開發能優化這一點。

　　偶聯團隊與小分子團隊合作，優化連接子的穩定性，防止毒素在到達腫瘤前過早釋放，傷害健康組織，降低脱靶毒性。

　　通過與偶聯團隊合作，大分子團隊可以優化藥物抗體比（DAR），確保抗體攜帶的毒素數量既能有效殺傷細胞，又不會影響抗體的藥代動力學特性（如過快被清除），從而增強靶向殺傷效率。

全產業鏈協同創新

　　通過不同環節的協同優勢實現ADC藥物創新的案例也曾有過，最典型的就是榮昌生物的維迪西妥單抗（RC48）的開發過程。

　　RC48是國內ADC藥物領域協同創新的代表作。RC48的成功源於其研發團隊從臨牀需求出發，對ADC藥物的三大要素（抗體、連接子、毒素）進行了一體化的精巧設計，最終實現了高效的協同。

　　在RC48研發之初，對於HER2低表達的腫瘤，當時缺乏有效的靶向療法。如果能開發一款有效治療HER2低表達腫瘤的ADC藥物，將會有比較好的市場前景。

　　RC48使用的抗體是經過人源化改造的新型HER2抗體（而非傳統的曲妥珠單抗），該抗體與HER2抗原結合的親和力顯著高於曲妥珠單抗。這意味着即使腫瘤細胞表面的HER2蛋白數量不多（低表達），RC48的「導航頭」也能牢牢地抓住目標。

　　抗體與HER2結合后，能高效地引發細胞膜內陷，將整個ADC藥物「吞」進細胞內部。這是釋放毒素的關鍵步驟，內吞效率越高，毒素進入細胞的量就越大，殺傷效果越好。

　　針對低表達靶點，通過「高親和力+強內吞」的抗體設計，彌補了靶點數量的不足，確保了藥物能被高效地運送到細胞內。更強的「抓力」與「內化」能力是抗體創新的具體體現。

　　此外，通過小分子毒素（彈頭）與連接子的協同，RC48實現了精準引爆與「旁觀者效應」。

　　RC48使用了高效的微管蛋白抑制劑MMAE作為毒素，並通過一種可切割的連接子將其與抗體連接。MMAE具有很好的膜通透性。當ADC在腫瘤細胞內部被酶切釋放出MMAE后，這些毒素不僅能殺死當前細胞，還能穿透細胞膜擴散到周圍的腫瘤細胞中，無論周圍的細胞是否表達HER2。

　　旁觀者效應成了RC48攻克腫瘤的核心利器。

　　整體來看，RC48的三部分實現了巧妙的協同：高親和力、強內吞抗體確保藥物進入細胞；可切割連接子在細胞內精準釋放MMAE毒素；MMAE的旁觀者效應進而殺死大片HER2低表達的腫瘤細胞。

　　當然，榮昌生物RC48的協同創新是基於公司內部的研發資源。而英矽智能、邁威生物、皓元醫藥這三家企業開創的 「ABC」模式則進一步整合了全產業鏈的資源，從而也具備了開發成功的更大可能性。

　　ADC領域當前已經進入深度競爭階段，全球創新葯企研發的重點集中在成熟且已驗證的靶點上，比如HER2、TROP2、EGFR等。據統計，TOP15靶點的集中度超過70%。國內在研的ADC熱門靶點與全球趨勢基本一致。

　　在這種激烈競爭的狀況下，創新葯企僅靠單一環節的技術優勢很難支撐產品最終成功，只有通過深度協同才能獲得更具臨牀價值的產品，進而實現商業價值的最大化。