雙載荷ADC爆發：Biotech跑步入局孕育下一個BD爆款？

原標題：雙載荷ADC爆發：Biotech跑步入局孕育下一個BD爆款？ 來源：動脈網

近年來，ADC發展如火如荼。數據顯示，全球ADC交易數量從2015年的9筆增長至2023年的62筆，2023年也成為迄今為止ADC達成交易數量最高的一年。根據已披露的交易金額，2015—2025年，全球ADC總交易金額超過1400億美元。

截至目前，全球已獲批上市的ADC藥物共有19款，根據藥明合聯及沙利文預測，2030年全球ADC藥物市場規模將達到662億美元，2024—2030年複合增長率約31%。摩熵數據顯示，截至2025年9月29日，全球處於活躍狀態的ADC在研藥物合計1457個，其中70.97%處於臨牀前階段、14.00%處於Ⅰ期臨牀、8.44%處於Ⅱ期臨牀。

隨着ADC的廣泛應用，ADC產品的腫瘤異質性與耐藥性問題開始展現。為逆轉ADC耐藥與腫瘤異質性問題，ADC本身組件的優化成為當下開發的重點與熱點。其中，雙載荷ADC通過精準調控兩種藥物的比例，將兩種協同作用的有效載荷精準遞送至癌細胞，能夠顯著提升治療效果。此外，採用兩種不同作用機制的有效載荷，可大幅降低耐藥性發生率。

今年上半年，輝瑞、羅氏等頭部MNC已嗅到商機，跑步入局雙載荷ADC賽道。與此同時，信達生物、康弘藥業、愛科瑞思、康寧傑瑞、百奧賽圖、宜聯生物、佰睿壹、靶聯生物、Adcoris、BioRay、GeneQuantum、Sutro等海內外企業也在同台競技，搶灘新藍海。

在今年舉辦的2025AACR年會上，雙載荷ADC已然成為新的焦點。根據大會發布的摘要，至少14款雙載荷ADC亮相其中，且大多數項目此前從未披露。而一年前的AACR大會上，還僅有4個雙載荷ADC的身影。

種種信號表明，雙載荷ADC作為ADC領域的新秀，正處於爆發的前夜。接下來，隨着早期雙載荷ADC管線陸續進入臨牀，得到初步的數據驗證，下一個BD爆點或將誕生於此。

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為克服ADC耐藥、優化治療窗口而生

在理解雙載荷ADC為什麼會成為爆點之前，我們需要知道雙載荷ADC是什麼。

在大多數有效的癌症化療方案中，需要使用互補的藥物組合，以克服異質性腫瘤細胞對不同藥物的敏感性，這種大眾熟知的策略，就類似於雙載荷ADC。所謂雙載荷ADC（dual-payload ADC），是指在單一ADC分子中，同時搭載兩種不同作用機制的有效載荷（payload）或同一載荷的兩種差異化連接子（linker）形式，並通過精確調控總藥物抗體比（DAR）及其釋放動力學，實現協同殺傷、克服耐藥及適應症拓展等目的。

最早在2017年，Levengood等人在研究中首次採用兩種不同類型的微管蛋白聚合抑制劑MMAE、MMAF，以偶聯的方式連接在半胱氨酸殘基的短肽連接體上，讓人們對雙載荷ADC有了初步的概念。其中，MMAE具有細胞滲透性，可以表現出旁觀者效應，可殺傷鄰近抗原陰性細胞；但MMAE會產生多藥耐藥，對高表達外排泵的細胞活性降低。相反，MMAF不易受藥物外排的影響，在多藥耐藥細胞上保留活性，但其細胞滲透性極低，因此不表現旁觀者效應。相關藥效學試驗證實，該雙載荷ADC藥物顯示出強大的抗腫瘤活性，同時可以通過添加互補載荷來克服腫瘤細胞耐藥，極大程度上增加了ADC藥物對癌細胞的殺傷作用。

基於雙載荷ADC初步概念，我們需要進一步釐清的是，在行業發展初期，常有人將「雙毒素ADC」與「雙載荷ADC」混淆，但后者的範圍更大。在雙載荷ADC中，「雙載荷」可以是兩種細胞毒性藥物（如DNA損傷劑+微管抑制劑，即「雙毒素ADC」）；也可以是一種細胞毒性藥物+一種免疫激動劑/放療增敏劑等非毒性載荷；甚至可以是同一毒素經兩種不同linker釋放（通過時間、空間差異化釋放）。

不難理解，雙載荷 ADC 的目的是「一箭多雕」——通過在同一抗體骨架上整合兩種互補或差異化的治療彈頭，以單分子形式完成傳統組合療法才能達到的多靶點、多時空、多機制協同。因此，理論而言，雙載荷ADC具備四大技術優勢：

● 協同機制：針對不同生物學通路或同一通路的不同節點進行聯合打擊，顯著提升殺傷效率。例如，同時搭載拓撲異構酶抑制劑和PARP抑制劑的ADC，可針對HRR缺陷和同源重組正常腫瘤均產生強效殺傷；  

● 克服耐藥：通過多機制聯合作用可減少原發性耐藥和減緩獲得性耐藥。例如，微管抑制劑與免疫調節劑的組合，既能直接殺傷腫瘤細胞，又能激活抗腫瘤免疫，形成「殺傷－免疫」正反饋循環；

● 旁觀者效應：部分載荷（如RNA干擾分子）可靶向腫瘤相關成纖維細胞或免疫抑制細胞，重塑微環境以增強整體療效；

● 優化治療窗口：通過DAR與釋放時序的精細調節，降低單藥劑量限制性毒性。

看準上述優勢，2025年以來，羅氏、大冢製藥等MNC已經成為*批「吃螃蟹的人」，率先在雙/多載荷ADC領域達成合作。2025年1月，羅氏旗下中外製藥（Chugai Pharmaceutical）與Araris Biotech達成合作（合作金額7.8億美元），共同開發多載荷ADC，探索更復雜的載荷組合策略；2025年3月，大冢製藥旗下大鵬製藥（Taiho Pharmaceutical）以11.4億美元收購Araris Biotech，獲得后者ADC連接子技術平臺Aralinq，加速佈局雙載荷ADC。

此外，2025年3月，輝瑞在其ADC研發投資者活動中也透露，將「開發下一代有效載荷」作為未來重點戰略進行佈局，雙載荷ADC就是其中之一。不難預見，接下來將會有更多的MNC通過合作切入該賽道，在賽道爆發之前以較低的價格鎖定種子管線，避免晚期再溢價「搶貨」，一批真正具有雙/多載荷技術實力的初創企業，即將成為BD圈的寵兒。

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中國Biotech走在臨牀前列

動脈網根據公開數據統計，目前全球已有近20家制藥企業明確公佈其雙載荷ADC管線的佈局情況，另有不少企業通過融資、收購、戰略合作等方式間接透露出其在雙載荷ADC領域有相關佈局。包括Araris、Acepodia、Callio、CatenaBio、CrossBridge、Hummingbird、Sutro、BrickBio等海外企業，以及康弘藥業、愛科瑞思、康寧傑瑞、宜聯生物、信達生物、多禧生物、啟德醫藥、博鋭生物、親合力生物、拓濟醫藥、佰睿壹、靶聯生物等中國企業。

圖：根據不完全統計，目前公開的雙載荷ADC管線（數據來源：Nature Reviews Drug Discovery及其他公開資料）

其中，中國藥企康弘藥業的KH815和信達生物的IBI3020，是目前全球公開範圍內僅有的、獲批IND的兩款雙載荷ADC管線。

2025年3月，康弘藥業全資子公司成都康弘生物研發的KH815，其Ⅰ期臨牀試驗申請獲得澳大利亞人類研究倫理委員會批准，成為全球*進入臨牀的雙載荷ADC管線；2025年4月，該管線又獲得CDE簽發的《藥物臨牀試驗批准通知書》，同意開展臨牀試驗。

KH815能實現同時在RNA水平和DNA水平對腫瘤細胞的抑制，具有雙效協同機制；此外，還能降低P-gp和HSP70蛋白的表達，克服耐藥，增加細胞對化療藥物的敏感性。

該管線的體外藥效研究顯示，KH815對TROP2不同表達水平的腫瘤細胞，均具有納摩爾級別的殺傷活性；體內藥效研究顯示，KH815在多個瘤種的CDX模型和PDX模型中，均表現出劑量依賴的抑制腫瘤生長作用，並且在多個喜樹鹼類ADC耐藥的CDX模型和PDX模型中，KH815也顯示出抗腫瘤作用。

雙載荷設計有望使KH815具有較高的人體抗腫瘤應答率，且對單喜樹鹼類ADC 耐藥患者具有治療潛力。

全球第二款獲批臨牀的雙載荷ADC管線，則來自於信達生物。2025年4月，CDE官網顯示，信達生物的雙載荷ADC管線IBI3020獲批臨牀。BI3020雖然不是*款獲批IND的管線，卻是信達生物自研ADC平臺DuetTx上產出的*個雙載荷ADC，也是已知全球範圍內同類型雙載荷中*完成臨牀患者給藥的ADC。

IBI3020抗體靶向癌胚抗原相關細胞粘附分子5（CEACAM5），與表達CEACAM5的腫瘤細胞選擇性結合后，發生依賴CEACAM5的ADC內吞，隨后被溶酶體降解。此外，其搭載的兩種細胞毒性藥物的釋放可以起到對腫瘤的雙重殺傷作用。在臨牀前研究中，IBI3020在多種荷瘤藥理學模型中展現出了良好的抗腫瘤活性，並具有旁觀者殺傷效應；同時，在臨牀前模型中，IBI3020安全性特徵良好，整體安全性可控。

在臨牀進度方面，中國藥企已經搶得先機。國內藥企在雙載荷 ADC 這一產業前沿領域上的前瞻性及趨勢性佈局，很大概率為未來與 MNC 合作提供了更多契機。不過，真正的領跑取決於未來2–3年的關鍵臨牀結果，以及最終的臨牀Ⅲ期成功、成功獲批上市銷售。

在資本市場，則是國外的企業較為活躍。近一年時間內，初創公司CrossBridge與Callio相繼宣佈完成融資：2024年11月，CrossBridge宣佈完成1000萬美金新一輪融資，以推進其創新TROP2雙載荷ADC藥物CB-120進入IND階段開發，其Payload選用的是Exatecan和ATR抑制劑；2025年3月，Callio宣佈完成1.87億美元A輪融資，以推進其靶向HER2的雙載荷ADC，以及第二個未披露的ADC項目的臨牀概念驗證。

誠然，由於大多數雙載荷ADC還處於臨牀前階段，甚至部分創新療法連管線名稱、靶點、Payload等多項內容均未公佈，但這卻並不妨礙該領域對全球製藥企業的吸引力。經過數年的技術攻堅，以及近一年資本和MNC的加速佈局，在國內ADC出海大熱的背景下，雙載荷ADC或許有機會引領下一波出海浪潮。

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雙載荷ADC正面臨三大產業難題

目前，有大量關於雙載荷型 ADC 的實驗研究正在進行中，相關研究也證實了雙載荷ADC的諸多優勢，但在實際轉化中也發現了此類藥物還面臨三大產業難題：

首先是監管模糊問題，當前FDA與EMA尚未對雙載藥ADC建立獨立技術指導文件，是否將其視作單一藥物還是組合療法還存在爭議。這方面的不確定性將直接影響：臨牀路徑設計（是否要求每個載藥都做毒理驗證）、商業化註冊策略（是否需要每個成分註冊以及授權）。針對這一問題，目前多家企業傾向採用「單一複合分子」定義，以便進入ADC專屬加速通道，但監管模糊性依然存在。

其次是藥物釋放的「同步性」難題，雙載荷藥物的釋放必須在組織選擇性、細胞選擇性、胞內環境與時間維度中精準控制。過早釋放或不均衡釋放，會導致其中一類毒素過量釋放，導致毒性增強；其中一類釋放不足，導致協同效應喪失；腫瘤外組織暴露過高，導致安全性問題。

然后是雙載荷比例調控的CMC挑戰，相比傳統ADC，雙載荷ADC在CMC穩定性、質量標準設定、批次放行邏輯、雙毒素偶聯的均一性控制等方面，均面臨更高監管門檻。此外，目前全球雙載荷ADC管線都尚處早期，需更多數據來驗證其長期安全性及克服耐藥性的能力。

針對上述難題，並無快速解決的標準答案，各家企業唯有不斷優化，通過時間慢慢告訴行業答案。未來，雙載荷ADC將聚焦以下方向：

● 載荷創新持續深化：DDR抑制劑（如ATR抑制劑）、免疫刺激劑（如CpG寡核苷酸）等新型載荷的探索不斷突破。例如，Callio開發的CLIO-8221（靶向HER2）將TOP1抑制劑與ATR抑制劑聯用，DAR為4+4。Callio計劃於2026年*季度啟動CLIO-8221的首次人體試驗。CrossBridge Bio也在開發TOP1 + ATR抑制劑的雙載荷ADC。其臨牀前數據顯示，在一種對 Dato-DXd耐藥的模型中，所有小鼠對雙載荷ADC均有響應，且持續超過120天。

● 三載荷系統已在路上：Araris靶向Nectin-4的三載荷ADC（兩種TOP1抑制劑+微管蛋白抑制劑MMAE）已完成概念驗證。

● 適應症的拓展：拓展至小細胞肺癌、三陰性乳腺癌等未滿足的難治領域。

雙載荷ADC的核心價值不僅在於結構工程的創新與複雜，更在於藥理機制協同與治療窗口優化。其代表了腫瘤靶向治療從「單機制干預」向「多機制整合」演進的關鍵技術躍遷。其研究不僅推動藥物遞送系統、連接子化學與合成生物學的交叉創新，更在克服腫瘤異質性、延緩耐藥、拓展適應症邊界、實現免疫協同等方面展現出獨特優勢。在巨頭競爭激烈、單藥已成紅海的時代，它可能是一條通往差異化市場的道路，道阻且長但前景光明。隨着康弘藥業以及信達生物在2025年上半年相繼獲批臨牀，2025年下半年，雙載荷ADC也將迎來首批Ⅰ期臨牀數據。

* 參考資料：

1.Nature Reviews Drug Discovery，《Dual-payload ADCs move into first oncology clinical trials》

2.中國科學雜誌社，《抗體偶聯藥物載荷的研究進展》

3.中國藥事2025年3月第39卷第3期，《關於《中華人民共和國藥典》人用抗體偶聯藥物製品總論的思考》

4.藥學前沿2025年5月第29卷第5期，《抗體偶聯藥物的研究進展及在胃癌患者中的應用現狀分析》

5.腫瘤學雜誌2025年第31卷第7期，《實體瘤抗體藥物偶聯物生物標誌物及耐藥機制研究進展》

6.南京醫科大學學報（自然科學版），《抗體偶聯藥物用於乳腺癌治療的耐藥機制研究進展》7.《聽寬好胡牌，雙載荷ADC臨牀抗癌》8.《雙載荷ADC：站在爆發前夜》