IL-6加速開闢新戰場

原標題：IL-6加速開闢新戰場

IL-6作為自免靶點取得了很大的成功。

全球已有4款靶向IL-6/IL-6R的藥物獲批上市，其中首 款IL-6R單抗託珠單抗，以其先發優勢與多項適應症應用，長期領跑市場份額，更在新冠病毒肆虐之際獲緊急授權用於重症治療，使其2021年銷售額衝上39.6億美元峰值。

隨着託珠單抗專利到期、生物類似藥入場，競爭日漸加劇。然而，巨頭的目光並未停留在過去。賽道之內，暗流湧動，潛力遠未窮盡——全球臨牀管線中，尚有多個靶向IL-6/IL-6R的全新候選分子正在推進。並且，藥企的戰略聚焦於「差異化」佈局，積極開拓全新適應症版圖。

不久前，諾華宣佈斥資14億美元收購Tourmaline Bio，入局IL-6戰局，與早有重兵佈局的諾和諾德，在心血管領域形成正面交鋒。

除此之外，IL-6在風濕性疾病、心血管外的病理角色被不斷揭示，比如眼病、慢性腎病，未來可能拓展至更多炎性疾病。

顯然，圍繞IL-6的研究與競爭遠未落幕。當諾華與諾和諾德們在這個老靶點上展開新角逐，我們看到的不僅僅是一兩款藥物的未來，還是下一輪重磅炸彈級療法的曙光可能誕生的戰場。

免疫「多面信使」

細胞因子抑制劑已經改變了許多慢性炎症疾病的結果。

其中，IL-6逐漸被證明是一種具有多效活性的細胞因子，廣泛參與介導機體多種生理及病理過程，在炎症、免疫、代謝等過程中發揮重要作用。作為免疫系統的核心信使，IL-6擁有「三重面孔」，通過不同信號通路發揮截然不同的作用：

與膜結合型受體（mIL-6R）結合激活經典通路，參與組織修復；與可溶性受體（sIL-6R）結合啟動反式信號，驅動慢性炎症；甚至能通過「反式呈遞」激活鄰近細胞。

這種多面性使其成為炎症風暴的樞紐，在類風濕關節炎（RA）中，IL-6誘導破骨細胞分化導致關節破壞；在視神經脊髓炎（NMOSD）中，它打破血腦屏障、放大自身抗體攻擊。

也正是由於其多面性，很難開發出一種藥物來抑制其與疾病相關的作用，同時保留其有益作用。目前已經開發出幾種靶向阻斷IL-6/IL-6R或相關信號分子的藥物。

其中，靶向IL-6受體策略是最成熟的方法，通過單克隆抗體如託珠單抗與膜結合IL-6R結合，阻止IL-6介導的信號轉導。

作為全球首 個上市的IL-6R抗體，託珠單抗通過阻斷IL-6信號通路顯著緩解炎症和關節損傷，成為RA治療的重要藥物。

除了RA，託珠單抗還獲批了全身型幼年特發性關節炎、鉅細胞動脈炎、多關節型幼年特發性關節炎和細胞因子釋放綜合徵等適應症。另外，由於IL-6對新型冠狀病毒重症患者的免疫紊亂，2021年6月美國FDA將託珠單抗授予緊急使用授權，用於2歲及以上兒童和成人新冠患者的治療。

憑藉先發優勢與多適應症應用，2021年託珠單抗銷售額一度高達39.6億美元。然而，由於託珠單抗專利到期，生物類似藥正在入場，導致該領域競爭日益激烈。

這也是為什麼，藥企選擇加速開發風濕病之外適應症的核心邏輯。

諾華14億美金入局

隨着研究深入，IL-6在風濕性疾病外的病理角色被不斷揭示。比如抗炎療法用於降低心血管風險。

當前，動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的治療重點是通過減少危險因素來預防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解決。20多年來，炎症和IL-6在ASCVD發病機制中的作用一直是醫學研究的重點。

非臨牀研究表明IL-6與斑塊形成、侵蝕和破裂有關。心血管系統內皮細胞在炎症、應激和/或損傷時表達IL-6。此外，IL-6已被證明具有上調細胞粘附分子的能力，並在血管通透性中發揮作用。多項臨牀和人類遺傳學研究表明，IL-6水平升高與未來發生重大心血管不良事件的風險有關。在多項心血管研究中，炎症的減少與治療結果的改善有關，並且是治療獲益的有力預測指標。

目前，心血管疾病也成爲了IL-6單抗進展最快的領域之一。諾和諾德2020年21億美元收購Corvidia Therapeutics，獲得了后者的IL-6單抗藥物Ziltivekimab，目前已經啟動4項大型III期研究，覆蓋心衰、慢性腎病、心梗適應症。

9月9日，諾華也宣佈入局IL-6。14億美元收購Tourmaline Bio，獲得后者唯 一的臨牀資產IL-6單抗pacibekitug。Pacibekitug最初由輝瑞開發在克羅恩病、狼瘡和類風濕性關節炎，后將其視為超出需要的多余項目資產，被Tourmaline Bio買走。

Tourmaline Bio則另闢蹊徑，將Pacibekitug引入了以炎症和自身抗體為特徵的疾病，包括TED（甲狀腺眼病）和ASCVD及腹主動脈瘤。

諾華收購是在Pacibekitug的II期臨牀研究公佈首批結果，證明可大幅減少通常與心臟病相關的炎症程度之后。從臨牀數據看，最高劑量的Tourmaline藥物在90天內使hs-CRP水平降低了86%，而接受安慰劑治療的受試者的hs-CRP水平降低了15%。 

安全性方面也較為理想，Pacibekitug組任何嚴重不良事件的累積發生率為10%，而安慰劑組為11%。

表面看，由於安慰劑效應過高，Pacibekitug的表現不及Ziltivekimab，但由於其具備每季度給藥一次的潛在優勢，相比Ziltivekimab一月一次，能顯著提升患者依從性。這一點在慢性病管理中至關重要。

考慮到在心血管領域尚未有IL-6產品步入上市階段，臨牀在研藥物也屈指可數，Pacibekitug則是繼Ziltivekimab后即將步入III期臨牀的管線，且有差異化優勢。這或許是其被諾華重金收購的核心邏輯。

探索之路未完

心血管領域的曙光背后，暗藏三重挑戰。療效驗證仍是懸頂之劍——hsCRP降低雖提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需證實其對心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬終點的改善。

此外，IL-6通路在免疫防禦中也有作用，長期抑制IL-6可能需要密切關注感染風險，如嚴重感染、機會性感染等，以及對血脂水平和肝功能的潛在影響。2019年5月，加拿大衞生部發布信息，報道了患者在使用託珠單抗中的嚴重藥物性肝損傷，提示了其的肝毒性風險。 

接下來幾年，隨着這些大型臨牀試驗數據的讀出，市場將更清楚地瞭解這類藥物在心血管疾病領域中的確切價值。如果成功，不僅將順利拓寬IL-6藥物的適應症天花板，也將引領心血管疾病治療理念重要升級。

而挖掘心血管之外更多疾病適應症的潛力，早已成為全球藥企的當務之急。其中慢性腎病、眼科疾病及哮喘是佈局較快、較多的領域。

在慢性腎病領域，Ziltivekimab已顯示延緩腎功能惡化的潛力；眼科疾病也成為新熱點，TED的突眼症狀與IL-6介導的眶內炎症密切相關，IL-6藥物已在該病作為超説明書用藥使用，Tourmaline計劃推進Pacibekitug在此領域的應用；羅氏則佈局了長效IL-6抑制劑，來探索糖尿病性黃斑水腫等眼科疾病。

更前沿的佈局指向雙抗，Kodiak Sciences開發了同時靶向VEGF與IL-6的雙抗KSI-501，試圖通過抗滲漏+抗炎雙重機制治療視網膜病變，已啟動頭對頭阿柏西普的III期研究。

與此同時，結合新型藥物遞送系統和生物標誌物驅動的個性化治療也是發展方向之一。比如賽諾菲開發TNF/IL-6雙特異性納米抗體，希望通過靶向TNF和IL-6的協同效應，來打破RA的療效上限。

當然，圍繞IL-6的核心謎題仍有待進一步研究揭示。為什麼會出現IL-6水平升高？為什麼IL-6信號抑制對RA療效顯著，但並非所有與IL-6水平過高相關的疾病都有作用，比如對強直性脊柱炎收效甚微？

這些問題的解答，也將進一步挖掘IL-6的潛力。這也意味着，心血管戰場只是IL-6遠征的第 一站，探索之路還遠未結束。