新葯賽道熱火朝天：質譜企業如何化身「掘金合夥人」？

摘要：面對ADC這一黃金賽道，科學儀器廠商實現從「工具提供者」到「掘金合夥人」的角色轉變，在研發的結構表徵、工藝控制、質量檢測等環節，助力創新葯合規高效走向市場。

在前兩篇文章中，我們分析了創新葯市場格局以及國內頭部藥企的財報表現，可以看到，ADC（抗體偶聯藥物）是近年最炙手可熱的創新葯賽道之一。今天我們將把視角轉向科學儀器領域，探討在ADC研發與生產中，科學儀器扮演的角色，以及安捷倫、布魯克、島津、SCIEX、賽默飛、沃特世等廠商在這一領域的佈局與戰略。

 「阿喀琉斯之踵」：複雜性與異質性帶來的挑戰

抗體偶聯藥物（ADC）通過將具有生物活性的小分子載荷通過連接子與靶向抗體緊密連接，實現精準遞送與強效殺傷，兼具「靶向性」和「細胞毒性」，成為腫瘤治療的前沿方向。有數據顯示截至目前，全球已有15種ADC藥物上市，國內已獲批的ADCs藥物有7種，1個本土創新ADCs藥物。榮昌生物的愛地希成為中國首個原創ADCs產品獲得批准上市，更是實現了「出海」的里程碑式突破。

然而，這枚「生物導彈」的研發與生產，遠非簡單的「1+1+1」（抗體+連接子+載荷）組合。其研發與生產難度遠超傳統抗體藥物，複雜性主要體現在：

· 結構複雜性與異質性：ADC是高度複雜的混合物，異質性來源包括抗體本身的翻譯后修飾（糖基化、氧化、脱酰胺等）、偶聯過程產生的不同DAR值和位點不一，以及給藥后，ADC在體內會形成複雜的分佈形態：包括ADC、ADC生物轉化產物、遊離載荷、載荷-部分連接子及其相關代謝產物等。這些因素直接影響藥效、安全性和穩定性。

· 關鍵質量屬性的精準控制：在ADC研發與生產過程中，關鍵質量屬性的嚴格把控至關重要。首先，藥物-抗體比值（DAR值）是衡量ADC載藥量的核心指標，過高會顯著增加毒性風險，而過低則可能導致藥效不足。其次，抗體的電荷異質性會影響其在體內的組織穿透能力、分佈特性及藥代動力學行為。再次，聚集體和片段的存在同樣不可忽視：聚集體可能誘發免疫原性反應，而片段則意味着藥物失活。最后，未偶聯的遊離毒素以及工藝相關雜質（如DMSO、DMF等有機溶劑）也是影響藥品安全性的重要因素，需要在生產過程中嚴格監控與控制。

因此，ADC研發對分析技術提出了極高要求：從雜質去除到結構表徵，從PK分析到組織分佈追蹤，研發人員迫切需要更靈敏、更精準、更高通量的分析工具，從源頭到終點，全方位「透視」ADC藥物的全生命周期。

高端分析儀器如何貫穿ADC研發全鏈條？

為應對ADC的分析挑戰，科學儀器廠商們正構建起貫穿「結構表徵-工藝開發-質量控制-生物分析」全鏈條的解決方案。

1、純化與工藝雜質控制：色譜技術的「精雕細琢」

ADC的純化是確保其安全性和有效性的關鍵環節。色譜技術在此扮演着「淨化器」和「質檢員」的雙重角色。

去除工藝與產品相關雜質：ADC生產中，需要高效去除未偶聯的毒素、聚集體、抗體片段等。納微科技作為國產色譜填料的領軍者，提供了全面的層析介質產品線，可針對裸抗、小分子毒素及終產物ADC，提供定製化的純化解決方案，實現對聚集體、片段、遊離毒素的精準去除和DAR值的有效控制。

減少非特異性吸附，提升分析準確性：ADC分子易與色譜柱固定相發生非特異性吸附，導致峰形拖尾、回收率降低、結果失真。沃特世的MaxPeak Premier系列色譜柱，通過其創新的表面技術，能有效抑制這種吸附效應，在聚集體分析、DAR值鑑定和電荷異質體分析中，顯著提高了分析的準確性和可靠性。

多維色譜應對複雜分析：針對特定分析難題，如疏水作用色譜（HIC）分離DAR值后無法直接聯用質譜的問題，安捷倫的2D LC-MS技術平臺提供了完美答案。該技術在一維HIC分離后，通過二維在線除鹽，直接將樣品導入質譜進行定性分析，實現了分離與表徵的一體化，滿足了研發和QC實驗室對合規性和效率的雙重需求。

2、結構表徵與DAR值分析：質譜技術的「主戰場」

質譜技術，特別是高分辨質譜，已成為ADC表徵的「金標準」，是解析複雜結構的利器。

分子量與DAR值測定：通過液相色譜-高分辨質譜聯用（LC-HRMS），可在不酶解的情況下直接分析完整ADC或其亞基（還原后的輕鏈、重鏈），精確測定其分子量，並據此計算出平均DAR值及DAR值分佈。安捷倫的QTOF平臺（Native SEC-MS和RP-MS）和島津的LCMS-9030/9050，憑藉其卓越的質量準確度和穩定性，能夠快速、準確地完成這一核心任務。

偶聯位點與翻譯后修飾（PTM）分析：為確定載荷具體連接在抗體的哪個氨基酸位點上，研究人員採用肽圖分析。將ADC酶解成肽段后，利用LC-MS/MS進行分離和鑑定，可精準定位偶聯位點，並同步分析糖基化等PTM。

電荷異質性分析：傳統方法如離子交換色譜或毛細管等電聚焦，雖能分離電荷變異體，但后續鑑定流程繁瑣、耗時。SCIEX推出的Intabio ZT毛細管電泳質譜聯用系統，創新性的採用了微流控芯片作為分離通道，實現了在線直接聯用的icIEF-MS分析，並且與高分辨質譜ZenoTOF® 7600系統聯用成功的彌補了現有電荷變異體鑑定分析方法的不足，極大地提升了研發效率，加速了藥物申報進程。

3、生物分析與藥代動力學研究：多技術平臺的「協同作戰」

ADC在體內的藥代動力學研究極其複雜，需要同時檢測總抗體、結合抗體、遊離載荷等多個分析物。這要求CRO和藥企實驗室具備多元化的技術平臺。

大分子與小分子的協同分析：賽默飛PPD實驗室展示了多平臺協同的強大能力。其採用LC-MS/MS平臺對遊離小分子載荷進行高靈敏度定量；同時利用ELISA、ECL、Ella、SIMOA等配體結合分析技術，對總抗體、結合抗體進行檢測。這種混合LBA/LC-MS/MS生物分析策略，已成為ADC臨牀前和臨牀PK研究的金標準。

高通量功能篩選：在抗體篩選早期，如何高效評估其內化效率是關鍵。布魯克的Beacon®單細胞功能表徵平臺提供了一種顛覆性的解決方案。利用光電定位技術，可在一天內對數萬個單細胞進行分泌、結合及內化功能的高通量篩選，將功能性分析前移，避免了傳統流式細胞術通量低、成本高的瓶頸，大大加速了先導抗體的發現。

從「工具提供者」到「掘金合夥人」的角色轉變 

面對ADC這一黃金賽道，科學儀器廠商的角色正在發生深刻變化。它們不再僅僅是硬件的提供者，而是憑藉深厚的應用知識和強大的技術整合能力，進化為藥企的「研發合夥人」，實現從單一產品到整體解決方案的全面佈局，如沃特世不僅提供色譜柱和質譜儀，還整合了SEC-MALS（體積排阻色譜-多角度光散射）、FFF-MALS（場流分離-多角度光散射）等先進技術，為抗體及ADC的表徵提供了一站式分析策略。島津也構建了覆蓋色譜、質譜等「多機型矩陣」，應對ADC從研發到臨牀的全周期分析需求。隨着2025版《中國藥典》新增《人用抗體偶聯藥物製品總論》，科學儀器廠商紛紛推出針對性解決方案，以幫助藥企滿足日益嚴格的法規要求和數據合規標準。以納微科技為代表的國產廠商，憑藉高性能單分散微球材料打破國外壟斷，保障本土供應鏈安全，並在差異化競爭中逐漸走向「並跑」甚至「領跑」。

從高分辨質譜精準解析DAR值，到特種色譜填料確保純度；從單細胞平臺的高通量篩選，到符合法規的整體解決方案，科學儀器廠商正以技術創新為驅動，深度賦能ADC研發與生產。可以説，科學儀器已成為ADC藥物研發背后的「基礎設施」，助力創新葯快速、安全、合規地走向臨牀與市場。