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抗體 - 藥物偶聯物（ADC）的毒性機制與耐受性提升策略
2025-07-31 11:38
（來源：抗體圈）
摘要：抗體 - 藥物偶聯物（ADC）作為一類 「精準抗癌武器」，通過單克隆抗體的靶向性將強效細胞毒性藥物（payload）遞送至癌細胞，大幅提升了傳統化療的治療指數。目前全球已有 12 款 ADC 獲批用於臨牀，另有 100 多款處於研發階段。然而，毒性問題始終是 ADC 發展的 「絆腳石」—— 許多候選藥物因毒性過高在臨牀階段失敗，即使獲批藥物也常導致患者需減量、停藥或接受支持治療。本文系統解析了 ADC 毒性的核心機制，包括靶標非依賴性毒性（如 payload 脱靶遞送、非特異性攝取）和靶標依賴性毒性（如健康組織表達靶抗原），梳理了 12 款獲批 ADC 的臨牀毒性譜及常見劑量限制性毒性（如中性粒細胞減少、神經病變），並詳細介紹了提高 ADC 耐受性的前沿策略（如 linker 優化、抗體工程、給藥方案調整等），為 ADC 的安全應用和未來研發提供參考。
一、ADC：抗癌 「生物導彈」 的潛力與困境
1.1 ADC 的組成與作用原理
抗體 - 藥物偶聯物（ADC）是由單克隆抗體（mAb）、化學連接子（linker） 和細胞毒性藥物（payload） 組成的 「三位一體」 藥物。其中，單克隆抗體如同 「導航系統」，能特異性識別癌細胞表面的抗原（如 HER2、CD33）；連接子是 「橋樑」，負責將抗體與 payload 穩定連接；payload 則是 「彈頭」，通過抑制癌細胞分裂或破壞 DNA 發揮殺傷作用。
與傳統化療相比，ADC 的優勢在於 「靶向遞送」—— 理論上僅在癌細胞內釋放 payload，減少對健康細胞的損傷，從而擴大治療窗口（療效與毒性的比值）。例如，曲妥珠單抗 - emtansine（Kadcyla）通過靶向 HER2 陽性乳腺癌細胞，將微管抑制劑 DM1 精準遞送至病灶，療效顯著優於傳統化療。
1.2 ADC 的發展現狀與毒性挑戰
截至目前，美國 FDA 已批准 12 款 ADC 用於白血病、乳腺癌、淋巴瘤等多種癌症治療（見表 1），近三年獲批數量更是翻了三倍。然而，ADC 的研發之路並非一帆風順：超過 60% 的候選藥物因劑量限制性毒性（DLTs） 終止開發，即使獲批藥物也存在嚴重毒性問題。
例如，首款 ADC 吉妥珠單抗 - 奧唑米星（Mylotarg）因肝毒性和骨髓抑制在 2010 年退市，后因調整劑量方案才於 2017 年重新獲批；另一款靶向 BCMA 的 ADC 貝蘭他單抗 - mafodotin（Blenrep）雖獲批用於多發性骨髓瘤，但因眼毒性問題在 2022 年自願退出美國市場。臨牀數據顯示，約 30%-50% 接受 ADC 治療的患者需因毒性調整劑量，10%-20% 需終止治療，嚴重影響療效和生活質量。
二、ADC 毒性的核心機制：為何 「精準導彈」 會打偏？
ADC 的毒性可分為靶標非依賴性毒性（off-target, off-site）和靶標依賴性毒性（off-site, on-target），其中前者是導致臨牀失敗的主要原因。
2.1 靶標非依賴性毒性：脱靶遞送與非特異性攝取
這類毒性與靶抗原無關，主要因 payload 錯誤遞送至健康組織所致，具體機制包括：
（1）payload 的脱靶遞送
ADC 進入體內后，僅有約 0.1% 能精準到達靶癌細胞，其余大部分在健康組織中代謝。若連接子穩定性不足，會導致 payload 提前釋放（如血漿中水解），遊離的 payload 通過被動擴散進入健康細胞（尤其脂溶性 payload，如 MMAE），引發廣泛毒性。
例如，吉妥珠單抗 - 奧唑米星使用 pH 敏感的腙鍵連接子，在血漿中易水解，導致 calicheamicin 提前釋放，引發嚴重骨髓抑制和肝竇阻塞綜合徵（SOS）；而使用非 cleavable 連接子的曲妥珠單抗 - emtansine（Kadcyla），因 payload 需經細胞內代謝釋放，脱靶毒性相對較低，但仍存在血小板減少風險。
（2）ADC 的非特異性內吞
ADC 的物理化學性質（如疏水性、電荷）會導致健康細胞通過非特異性內吞攝取 ADC，增加毒性。研究發現，藥物抗體比（DAR） 越高（即每個抗體連接的 payload 越多），ADC 疏水性越強，越容易被肝臟枯否細胞、竇狀內皮細胞攝取，導致肝毒性。例如，DAR=8 的 ADC 清除速度是 DAR=2 的 3 倍，且小鼠體重下降更顯著（9% vs 4%）。
此外，帶正電荷的 ADC 因與帶負電的細胞膜靜電吸引，更易被非靶細胞內吞。例如，曲妥珠單抗的正電荷突變體在小鼠體內的肝臟蓄積量是野生型的 2 倍，引發更嚴重肝損傷。
（3）脱靶受體介導的攝取
ADC 的抗體 Fc 段可能與免疫細胞表面的Fcγ 受體（FcγR） 結合，或通過甘露糖受體被肝臟細胞攝取，導致脱靶毒性。例如，曲妥珠單抗 - emtansine（Kadcyla）通過 FcγR 被巨核細胞攝取，抑制血小板生成，引發血小板減少；抗 HER2 ADC 在肺泡巨噬細胞中通過 FcγR 介導的攝取，可能導致間質性肺炎（ILD）。
2.2 靶標依賴性毒性：健康組織的 「無辜躺槍」
部分健康組織會低表達 ADC 的靶抗原，導致 ADC 「誤認」 並釋放 payload，引發毒性。例如：
恩諾單抗 - 維汀（Padcev）靶向 nectin-4，而唾液腺細胞也表達 nectin-4，導致 40% 患者出現味覺障礙（ dysgeusia）；
tisotumab vedotin（Tivdak）靶向組織因子（TF），而眼表上皮細胞表達 TF，引發 60% 患者出現眼毒性（結膜炎、角膜損傷）；
多款抗 HER2 ADC（如 Enhertu、Kadcyla）因心肌細胞低表達 HER2，可能導致左心室射血分數下降（心臟毒性）。
有趣的是，同一 ADC 在不同癌症中的毒性可能不同。例如，靶向 gpNMB 的 glembatumumab vedotin 在骨髓瘤患者中 3 級皮疹發生率（30%）顯著高於乳腺癌患者（4%），推測與癌症類型影響健康細胞 gpNMB 表達有關。
三、ADC 的臨牀毒性譜：從獲批藥物看共性與個性
12 款獲批 ADC 的毒性存在顯著共性（與 payload 類型相關）和個性（與靶抗原相關），具體如下：
3.1 按 payload 類型分類的毒性特點
表 1：獲批 ADC 的 payload 類型與核心毒性
| payload 類型 | 代表藥物 | 常見毒性 | 機制 |
|---|---|---|---|
| 微管抑制劑（MMAE） | 布倫妥昔單抗 - 維汀（Adcetris）、恩諾單抗 - 維汀（Padcev） | 中性粒細胞減少、周圍神經病變、皮疹 | MMAE 抑制微管聚合，影響造血細胞和神經軸突運輸 |
| 微管抑制劑（MMAF） | 貝蘭他單抗 - mafodotin（Blenrep） | 血小板減少、眼毒性（角膜病變） | MMAF 極性較高，易在眼表蓄積 |
| 美登素類（DM1/DM4） | 曲妥珠單抗 - emtansine（Kadcyla）、mirvetuximab soravtansine（Elahere） | 血小板減少、肝毒性 | DM1/DM4 通過 CKAP5 受體被肝細胞攝取 |
| DNA 烷化劑（calicheamicin） | 吉妥珠單抗 - 奧唑米星（Mylotarg）、inotuzumab ozogamicin（Besponsa） | 中性粒細胞減少、肝竇阻塞綜合徵（SOS） | 雙鏈 DNA 斷裂，損傷造血干細胞和肝竇內皮細胞 |
| 拓撲異構酶抑制劑（SN-38/deruxtecan） | sacituzumab govitecan（Trodelvy）、曲妥珠單抗 - deruxtecan（Enhertu） | 中性粒細胞減少、腹瀉、間質性肺炎（ILD） | 抑制拓撲異構酶 I，影響腸道上皮和肺泡細胞 |
| PBD 二聚體（DNA 交聯劑） | loncastuximab tesirine（Zynlonta） | 血小板減少、γ- 谷氨酰轉移酶升高 | DNA 交聯導致骨髓和肝細胞損傷 |
3.2 典型 ADC 的臨牀毒性案例
布倫妥昔單抗 - 維汀（Adcetris）：靶向 CD30，用於霍奇金淋巴瘤。42% 患者出現周圍神經病變（ sensory 麻木、疼痛），20% 出現 3 級以上中性粒細胞減少，部分患者因 John Cunningham 病毒感染引發進行性多灶性白質腦病（PML，黑框警告）。
曲妥珠單抗 - deruxtecan（Enhertu）：靶向 HER2，用於乳腺癌。77.5% 患者出現噁心，20.7% 出現 3 級以上中性粒細胞減少，9% 出現間質性肺炎（ILD），其中 2.6% 為致命性（黑框警告）。
sacituzumab govitecan（Trodelvy）：靶向 TROP-2，用於三陰性乳腺癌。61% 患者出現中性粒細胞減少（47% 為 3 級以上），65% 出現腹瀉（12% 為 3 級以上），因嚴重中性粒細胞減少和腹瀉被納入黑框警告。
四、ADC 的常見劑量限制性毒性（DLTs）解析
劑量限制性毒性（DLTs）是指限制 ADC 劑量提升的嚴重毒性，常見類型包括：
4.1 中性粒細胞減少
中性粒細胞是人體抗感染的 「第一道防線」，其生命周期短（約 1 天），對細胞毒性藥物高度敏感。ADC 的微管抑制劑（如 MMAE）、拓撲異構酶抑制劑（如 SN-38） 等 payload 會抑制骨髓造血干細胞分裂，導致中性粒細胞減少。
例如，使用 MMAE 的 ADC（如 Adcetris、Padcev）中，30%-40% 患者出現 3 級以上中性粒細胞減少，易引發發熱性中性粒細胞減少症（感染風險增加）；使用 SN-38 的 Trodelvy，36% 患者出現 3 級以上中性粒細胞減少，需預防性使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）。
4.2 血小板減少
血小板負責凝血，生命周期約 8-10 天。ADC 的美登素類（DM1）、calicheamicin 等 payload 易導致血小板減少，機制包括：
巨核細胞（血小板前體）通過 FcγR 或巨胞飲攝取 ADC，抑制血小板生成（如 Kadcyla）；
肝竇內皮細胞損傷導致血小板在肝臟滯留（如 Mylotarg 引發的 SOS）。
例如，99% 接受 Mylotarg 治療的白血病患者出現血小板減少（3 級以上），14% 接受 Kadcyla 的乳腺癌患者出現 3 級以上血小板減少。
4.3 周圍神經病變
微管抑制劑（如 MMAE、DM4）會破壞神經軸突的微管結構，影響營養物質運輸，導致外周神經病變（手腳麻木、疼痛）。使用 vc-MMAE 連接子的 ADC（如 Adcetris、Polivy）中，20%-40% 患者出現神經病變，部分需減量或停藥。
4.4 眼毒性
眼表上皮細胞增殖活躍，且高表達某些 ADC 靶抗原（如葉酸受體 α、組織因子），易受 payload 損傷。例如：
使用 DM4 的 mirvetuximab soravtansine（Elahere）中，32.5% 患者出現角膜病變，2.5% 為 3 級以上；
使用 MMAF 的 Blenrep 中，76% 患者出現角膜病變，27% 為 3 級以上，需定期眼科檢查。
五、提高 ADC 耐受性的策略：從設計到臨牀
5.1 優化連接子與 payload 化學
位點特異性偶聯：傳統 ADC 的 DAR 不均一（0-8），導致毒性波動。通過基因工程在抗體特定位置引入半胱氨酸（如 THIOMAB 技術），可實現 DAR=2 的均一偶聯，降低疏水性和非特異性攝取。例如，抗 MUC16 的 THIOMAB 偶聯物在大鼠中耐受性是傳統 ADC 的 4 倍，肝毒性顯著降低。
PEG 化 linker：在 linker 中引入聚乙二醇（PEG）可增加 ADC 親水性，減少肝臟攝取。例如，PEG12 修飾的 MMAE-ADC 在小鼠中體重下降僅 4%（非 PEG 化組下降 20%），且中性粒細胞減少更輕。
雙 cleavage linker：設計需兩步酶解的 linker（如先經 β- 葡萄糖醛酸酶切割，再經肽酶切割），減少血漿中提前釋放。例如，抗 CD79b 的雙 cleavage ADC 在大鼠中骨髓毒性降低 50%。
5.2 抗體工程改造
Probody 藥物偶聯物（PDC）：在抗體的抗原結合位點連接 「遮蔽肽」，僅在腫瘤微環境的蛋白酶（如基質金屬蛋白酶）作用下脱落，恢復靶向性。例如，靶向 Jagged 的 PDC 在小鼠中體重下降比傳統 ADC 減少 60%，療效相當。
雙特異性 ADC：同時靶向腫瘤細胞的兩個抗原（如 HER2 和 c-Met），僅在雙抗原陽性細胞中富集，減少對單抗原陽性健康細胞的損傷。例如，抗 EGFR/c-Met 雙特異性 ADC 對健康角質細胞的毒性比單靶點 ADC 降低 70%。
5.3 調整給藥方案
分次給藥：將單次高劑量拆分為多次低劑量，降低峰濃度。例如，吉妥珠單抗 - 奧唑米星最初採用 9mg/m² 單次給藥，毒性嚴重；改為 3 次 3mg/m² 分次給藥后，SOS 發生率從 15% 降至 5%，並重新獲批。
基於體重調整劑量：例如，mirvetuximab soravtansine 最初按總體重給藥，高體重患者眼毒性更高；改為按理想體重調整后，毒性顯著降低。
5.4 反向靶向策略
通過共給藥payload 結合抗體片段（PBSE），清除血液中游離的 payload，減少脱靶毒性。例如，抗 MMAE 的 PBSE（ABC3315）與 polatuzumab vedotin 聯用，在小鼠中可將體重下降從 11.8% 降至 4.1%，且不影響抗癌 efficacy；抗 DM4 的 PBSE（DMOH9）可使 ADC 的最大耐受劑量提高 10 倍。
六、總結與展望
ADC 作為 「精準抗癌」 的代表，已在多種癌症中展現顯著療效，但毒性問題仍是其發展的主要瓶頸。深入理解毒性機制（如 payload 脱靶遞送、非特異性攝取）是優化設計的基礎，而 linker/payload 化學優化、抗體工程、給藥方案調整等策略已在臨牀前和臨牀中顯示出降低毒性的潛力。
未來，隨着多組學技術（如單細胞測序）對靶抗原在健康組織表達的精準解析，以及智能響應型 linker（如 pH/ATP 敏感）的開發，ADC 有望實現 「更精準的靶向、更低的毒性」，為癌症患者帶來更安全有效的治療選擇。
