下一個大BD

原標題：下一個大BD 來源：阿基米德Biotech

  今天，你不能輕視任何一家Biotech，因為一旦達成BD就翻身。

據醫藥魔方，2025H1，中國創新葯License out總金額接近660億美元，趕超2024全年BD交易總額。從2023年至2024年，腫瘤管線出海授權交易佔比從72%下降至61%，而代謝和自免佔比從12%提升至25%，未來將躋身主流方向。

自信點，中國創新葯在二代IO、ADC、CAR-T、血液瘤小分子領域，已取得領導地位。而MNC不缺錢只缺管線，現金儲備+可借債務基本上超100億美元，正站在專利懸崖邊上，未來10年需要外購管線填補超2400億美元市場空缺。BMS未來5年可能面臨收入佔比69%的專利懸崖且手握109億美元類現金，默沙東未來5年可能面臨收入佔比63%的專利懸崖且手握137億美元類現金。

當前創新葯已出現中度泡沫，但流水不腐，BD不斷，創新大勢洶涌向前，與中國在生物科技的領導地位相匹配，必然會出現一批千億美元市值的藥企。

隨着BD重心向早研階段前移，潛力品種越來越有隱蔽性，有可能簽下大單后，仍靶點未知、機制不明。今天我們越過舊山丘，與新世界撞個滿懷，在可見範圍內盡力打撈下一個潛在的重磅BD。

01 

新一代療法強效低毒

雖然資本市場存在各種虛假型敍事、預告式挑逗，但創新葯研發越來越正經，整體進入成熟期，高質量藥物是主流趨勢。

所謂高質量藥物，即強效低毒，其中腫瘤領域高質量藥物以二代IO（PD-1/L1雙抗）+新型ADC為主線，相比現有標準治療顯著延長生存期（OS），且具有良好的安全性、耐受性。低毒是更重要的邊際變化，唯有低毒，才能Move到一線/聯合，成為大品種。

細胞因子免疫療法（二代IO）

以K藥、O藥為代表的一代IO，2024年全球銷售額525億美元，其核心專利序列預計集中在2028-2032年過期。羅氏、BMS、默沙東在下一代IO基石藥物方案上探索無果，而中國創新葯企依靠排列組合方面的創新稟賦，奪得二代IO的領導地位。

二代IO以三大治療痛點PD-L1低表達、耐藥性、冷腫瘤為突破方向，潛在市場規模巨大，或將達到2000億美元（據長江證券）。MNC延續/搶佔下一代腫瘤基石治療藥物市場的需求迫切，國內PD-(L)1/VEGF一直游到海水變紅，BD窗口期處於掃尾階段，二代IO下一個重磅是PD-(L)1+細胞因子（IL），有望覆蓋上述三大痛點。

當我們對創新葯瞭解越深，越能領略到分子設計之美。

信達生物IBI363（PD-1/IL-2-α）實現中國創新葯在細胞因子領域的突破，採用全球首創的α偏向性IL-2，與βγ親和力有所減弱從而減少外周毒性，通過PD-1 抑制劑解除免疫抑制屏障，同時用新一代IL-2激活並擴增效應T細胞，PD-1/IL-2聯合策略可實現對T細胞「解封+賦能」的雙重調控，其不僅有望替代PD-1 在熱腫瘤前線市場的治療地位，更有望在冷腫瘤或經治耐藥人羣中實現突破。IBI363 在2025 ASCO讀出最新臨牀數據，ORR 43.3%，DCR 90.0%，均較2024年WCLC會議數據進一步提升。中位隨訪時間11.3個月時，中位PFS達到9.3個月（95% CI：6.2-11.7），12個月OS率70.9%，是目前抗PD-1/PD-L1免疫治療失敗的單藥療法中*數據。

奧賽康擁有自研細胞因子前藥技術平臺SmartKine。細胞因子抑制劑毒性大，前藥改造是一種創新策略，通過可逆掩蔽的方式，使其在外周組織保持低活性，在腫瘤組織釋放高活性。SmartKine具有四大優勢：避免「細胞因子陷阱」，選擇性免疫細胞激活，真正的雙功能分子，降低全身毒性。遮蔽肽平臺IL-15前藥ASKG315和ASKG915（PD-1/1L-15）進入臨牀Ⅰ期。

PD-1/IL-2：信達生物、君實生物、恆瑞醫藥、科弈藥業

PD-1/1L-15：奧賽康、盛禾生物、匯宇製藥、百奧泰、先聲藥業、齊魯製藥、上海津曼特生物

MNC重磅藥物專利懸崖即將到來，BD需求分析  備註：專利到期時間是指核心化合物專利到期時間 據中信建投醫藥

新型ADC

腫瘤治療從PD-1/L1+化療轉向二代IO+新型ADC，下一代ADC包括雙抗ADC、雙毒素ADC、強效低毒ADC三個創新方向。

雙抗ADC在機制上雙靶點可從協同內吞、增強特異性靶向方面增強ADC藥物的療效；雙毒素ADC多采用兩類不同作用機制的毒素，相較序貫給藥更有機會解決ADC耐藥問題。但這兩類ADC在控制毒性上都面臨挑戰，最后勝出者，應該是療效與安全性、耐受性平衡*的。

強效低毒ADC以復宏漢霖HLX43（PDL-1 ADC）為代表，通過免疫治療（IO）與毒素殺傷（ADC）的雙重作用機制，在PD-1耐藥/無效的NSCLC患者中ORR達38.1%，≥3級的不良事件發生率僅為33.3%，血液毒性較低，包括14.3%的貧血，14.3%的淋巴細胞計數下降，未見（0%）血小板下降和中性粒細胞下降。其毒素在血液中穩定性好，更短的半衰期確保毒素清除快。

這可以作為模版，以后評價一款ADC的安全性，先看≥3級不良事件發生率，再看血液毒性的細節。

HLX43進展神速，獲多國批准開展NSCLC國際多中心II期臨牀，是全球*進入臨牀II期的PD-L1 ADC，引領強效低毒ADC全球開發進程。從HLX43的定位可看出復宏漢霖是最懂臨牀需求的創新葯企之一，所有立項都是圍繞着能不能上一線、能不能聯用這個方向去考慮，也就是奔着大藥去的。

MNC對二代IO+新型ADC的BD需求 據中信建投醫藥

Lp(a)小核酸療法

Lp(a)作為降脂治療的*前景的新靶點之一，全球暫無藥物獲批上市。在中國，約有20%人羣的Lp(a)水平異常。

目前全球約有13款用於降低Lp(a)水平的藥物處於研發階段，其中進展最快的3個項目均已進入III期臨牀試驗，分別為ASO療法諾華Pelacarsen，以及siRNA療法安進Olpasiran、禮來Lepodisiran。今年3月，禮來長效siRNA療法II期研究結果出爐，lepodisiran在最高劑量（400mg）下，使Lp(a)水平在治療后60至180天期間平均降低93.9%，達到主要終點，其中一些患者的降低時間持續近1.5年。

慢病領域的FIC/BIC品種BD，一簽就是大單。小核酸藥物憑藉超長效優勢，在心血管慢病領域即將爆發，分別靶向PCSK9、Lp(a)、APOC3、ANGPTL3的降脂療法，靶向AGT的降壓療法，均有BD潛力（詳見《千億市場，鮎魚來襲》）。

Lp(a)靶點：恆瑞醫藥（口服小分子，2億美元首付款BD給默沙東）、舶望製藥（siRNA）、甘寶利生物（siRNA）、京新葯業（ASO）、靖因藥業（基因編輯）

PCSK9 siRNA：石藥集團、悦康藥業、瑞博生物、聖因生物

ANGPTL3 siRNA：潤佳醫藥/君實生物、Arrowhead Pharmaceuticals/維亞臻、諾華/舶望製藥

AGT siRNA：信立泰GW906、舶望製藥BW-00163、信達生物/聖因生物IBI3016、石藥集團/新諾威SYH2062、恆瑞醫藥HRS-9563、成都先衍生物LDR2402、昂拓生物ART101、施能康/華東醫藥SNK-2726、大睿生物RN1871

mRNA腫瘤疫苗

mRNA腫瘤疫苗即將跨過從0 到1的節點，Moderna/默沙東個性化腫瘤疫苗mRNA-4157，預計2027年獲批上市，成藥性解決。

還將跨過可及性的障礙，mRNA腫瘤疫苗不會是天價療法，據麥高證券推測，海外通用型疫苗年費用僅4.5萬美元。

mRNA腫瘤疫苗均為多抗原設計，最多每劑可同時搭載數十種腫瘤抗原，多價設計下至少一種抗原響應即有潛力轉變為治療獲益，有望進一步提高響應率，克服腫瘤異質性和耐藥。

多項臨牀研究顯示IO+mRNA聯合用藥治療中，與mRNA 腫瘤疫苗相關的三級以上不良反應率低且可控。

未來不僅IO+ADC是主流，IO+mRNA也將爆款頻出，經測算，中性情景下mRNA 腫瘤疫苗的終端市場約為400億美元。

國內自研產品：雲頂新耀進度最快，通用型的現貨mRNA腫瘤治療性疫苗EVM14實現中 美雙報，今年3月進入全球臨牀；康希諾預計今年內完成mRNA腫瘤疫苗首例患者給藥；思路迪醫藥的mRNA通用腫瘤疫苗3D124即將進入臨牀；悦康藥業繼續成為中藥企業轉型創新的優等生，小核酸和mRNA兩手抓，自研mRNA腫瘤免疫治療遞送系統，實現高效靶向遞送；石藥集團治療性疫苗儲備豐富，基於LNP-mRNA 的BCMA CAR-T療法SYS6020已推向臨牀。

免疫與炎症靶點生物學演變：從機制精準化，走向免疫穩態重建 據中信建投醫藥

02 

下一代百億美元分子

免疫與炎症是僅次於腫瘤的第二大疾病領域。據方正證券統計，2024年全球銷售超50億美元的大藥中，2030年前專利已到期或臨近到期的產品銷售總額接近2000億美金，其中自免品種佔比約1/5。

2024年自免領域Dupixent、Skyrizi、Stelara均超過百億美元銷售額。據中信建投，免疫炎症疾病的核心機制是免疫系統失衡誤傷自身組織而導致慢性炎症，而關鍵信號通路（如細胞因子網絡）往往調控多器官炎症，使得單藥能夠覆蓋多病種，具有廣譜性，隨着新興靶點STAT6、IRAK4、TL1A、TSLP、PDE3/4逐步驗證，TCE多抗臨牀數據逐步讀出，下一代百億美元分子呼之欲出。

PROTAC高開低走，在新興領域中熱度*，龍頭企業Arvinas都跌成狗了，但STAT6、IRAK4兩個自免靶點大放光芒，照亮整個賽道前景。

STAT6

STAT6是IL-4和IL-13信號傳導的關鍵節點，因其特異性、不可替代性及遺傳學的高度驗證，成為治療Th2疾病（哮喘、特應性皮炎）的潛力靶點，有望通過降解策略實現類似Dupilumab的療效+更優安全性。

Kymera Therapeutics潛在FIC口服STAT6降解劑KT-621（STAT6 PROTAC）用於治療特應性皮炎等多項自免疾病，在I期健康受試者的臨牀試驗中遠超預期。單次給藥后，1.5mg劑量組血液STAT6 降解幅度超過90%，多次給藥情況下，50mg及以上劑量組實現血液STAT6 完全降解。給藥4天后達到穩態，且對Th2通路的biomarker影響與度普利尤單抗類似或更優，其中對血漿Eotaxin-3降低幅度優於Dupilumab，對TARC、IgE降低幅度與Dupilumab相當。安全性表現*，未發生嚴重副作用，僅有1例患者發生輕微副作用。

特應性皮炎藥物市場空間廣闊，KT-621口服給藥，較Dupixent（2024年全球銷售額142億美元）具備潛在優勢，有望重塑Th2疾病市場格局。

國內佈局：尚無

IRAK4

IRAK4是IL-1R/TLR信號通路中的一個必要節點，調控炎症因子的表達，下游關聯Th1/Th2/Th17相關通路。傳統的小分子IRAK4抑制劑發揮激酶抑制劑功能，但未能抑制支架功能，無法完全阻斷信號通路或細胞因子的產生，臨牀療效受限。IRAK4靶向PROTAC，通過降解能完全阻斷該通路，因此有可能實現廣泛、耐受性良好的抗炎作用。

賽諾菲（Kymera）KT-474此前進入臨牀II期，驗證POC。近期賽諾菲宣佈將推進選擇性、活性更好的第二代口服IRAK4降解劑候選藥物KT-485進入臨牀試驗階段，預計2026年進入臨牀I期。

國內佈局：百濟神州、領泰生物IRAK4 PROTAC進入臨牀I期，其中百濟神州預計2025H2讀出POC數據。

TL1A

TL1A通過與死亡受體3（DR3）結合並激活下游信號傳導，並被認為是*與DR3結合的配體，其核心價值在於其兼具抗炎+抗纖維化雙重功能，突破傳統IBD藥物（TNF-α 抑制劑）僅控制炎症的侷限性，可降低腸道纖維化風險。

目前推進最快的是TL1A單抗Tulisokibart（PRA-023），已進入III期臨牀，是默沙東108億美元收購Prometheus的核心資產。

國內佈局：三生國健抗TL1A單抗SSGJ-627中 美雙報，均進入I期臨牀試驗，進度國內*。科興製藥GB20(TL1A)+GB24(TL1A/LIGHT)針對炎症性腸炎，處於臨牀前階段。

TSLP/IL-13

TSLP在維持免疫穩態和調節黏膜屏障炎症反應中起着關鍵作用，是目前*被證明對低Th2型哮喘有效的靶點，IL-13在哮喘、慢性阻塞性肺疾病中均能發揮作用。同時抑制IL-13 和TSLP 兩條信號通路可產生協同作用，產生更強療效。

賽諾菲Lunsekimig（TSLP/IL-13）用於治療哮喘、特應性皮炎，處於II期臨牀研究階段。在一項1b期研究中，Lunsekimig可降低患者FeNO達40.9ppb，顯著高於TSLP 單抗、IL-13 單抗藥物臨牀試驗數據。

國內佈局：康諾亞（TSLP/IL-13）、信達生物（TSLP/IL-4Rα）、華海藥業華奧泰（IL-11/TSLP）

PDE3/4

PDE3/4（磷酸二酯酶3/4）抑制劑能同時抑制PDE3和PDE4，實現支氣管擴張以及抗炎效應。7月9日，默沙東宣佈以100億美元收購Verona，獲得慢性阻塞性肺病(COPD)藥物Ensifentrine（PDE3/4抑制劑）。

美國COPD維持療法銷售額超100億美元，約860萬患者單獨或聯合接受LAMA、LABA或ICS治療。根據Phreesia研究，49%患者發生衰弱症狀超過24天/月，而口服PDE4抑制劑羅氟司特治療COPD全身暴露導致噁心等胃腸道副作用，COPD疾病負擔仍然較重。Ensifentrine耐受性良好，TRAEs與安慰劑相似，去年6月獲得FDA批准上市，成為20年來*新作用機制COPD藥物，快速放量，2024Q4銷售額3660萬美元，2025 Q1銷售額7130萬美元，環比接近翻倍。

國內佈局：正大天晴TQC3721（吸入混懸液Ⅲ期臨牀，吸入粉霧劑1期臨牀）、海思科HSK39004（吸入混懸液Ⅱ期臨牀，吸入粉霧劑Ⅱ期臨牀）、恆瑞醫藥HRS-9821（吸入混懸液I期臨牀）。

BD體現出生物醫藥分散式創新的特點。雖然恆瑞醫藥、信達生物、和鉑醫藥有能力每年獲得對外授權的常態化收入，但BD無法被壟斷，充滿不確定性，任何一個月都有可能冒出不知名、非主流的Biotech拿下大單。

不確定性，意味着高風險，也意味着高彈性，這正是創新葯讓人又恨又愛的地方。