精神分裂症新葯研發變局

轉自：中國醫藥報

9月26日，美國食品藥品管理局（FDA）批准了百時美施貴寶公司的Cobenfy（Xanomeline and Trospium chloride）用於口服治療成人精神分裂症。這是第一個被批准用於治療精神分裂症的毒蕈鹼激動劑，其靶點是膽鹼能受體而不是多巴胺受體，而多巴胺受體是一直以來精神分裂症治療的臨牀標準。這也使得這一新葯的獲批更加振奮人心。

精神分裂症作為一種常見的嚴重精神疾病，目前仍存在大量未滿足的臨牀需求。近年來，隨着對毒蕈鹼受體、Gly-T1、PDE10A等新靶點的探索，涌現出新一批的抗精神分裂症藥物，該領域新一輪的研發熱潮湧起，並最終改變精神分裂症治療格局。

臨牀治療

存在大量未滿足需求

精神分裂症是一種嚴重的慢性精神疾病，可引起多種精神病症狀，包括幻覺（如幻聽）、難以控制自己的思想以及多疑。精神分裂症有一定的遺傳概率，許多環境因素也是疾病的誘因，發病高峰年齡段為25~54歲。流行病學調查顯示，精神分裂症是導致精神殘疾的主要疾病，給社會及患者和家屬帶來了沉重負擔。傳統的抗精神分裂症藥物分為三類。

第一代抗精神病藥物

代表藥物為氯丙嗪、氟哌啶醇和奮乃靜等，主要通過抑制多巴胺受體在邊緣系統的作用，在一定程度上控制精神分裂症陽性症狀。然而，這類藥物容易引發錐體外系不良反應，使得許多患者不得不中止治療。

第二代抗精神病藥物

代表藥物為氯氮平、奧氮平、喹硫平等。相較於第一代藥物，第二代抗精神病藥物具有多模式作用機制，不僅能夠有效阻斷邊緣系統的多巴胺受體，還作用於皮質多巴胺受體，可以調節血清素、去甲腎上腺素和（或）組胺神經傳遞等。

第二代抗精神病藥物在治療精神分裂症陽性症狀和陰性症狀方面均表現出較好的效果，也相對減少了錐體外系的不良反應，但許多第二代抗精神病藥物可能引起代謝綜合徵、高泌乳素血癥等問題。

輔助治療藥物

輔助治療藥物包括治療慢性炎症的抗炎藥，有助於改善精神症狀評分的維生素D、葉酸等營養補充劑，調節胃腸道菌羣平衡的益生菌，以及穩定心境、抗抑郁的藥物等。

由於停用時間和不良反應等問題，目前仍有大量的患者使用抗精神病藥物治療的效果不理想。新一代精神分裂症治療藥物從靶點、不良反應等方面進行了創新，如近期獲批的Cobenfy，為患者提供了更為個體化和有效的治療方案。

毒蕈鹼乙酰膽鹼受體

成為治療新靶點

在過去40年里，毒蕈鹼乙酰膽鹼受體家族，特別是M1受體和M4受體亞型，被認為是精神分裂症和阿爾茨海默病等神經系統疾病對症治療的潛力靶點。然而，儘管研究人員付出了巨大的努力和投資，一直未有藥物獲得上市批准。膽鹼能的不良反應是導致大多數研發項目中止的主要原因。例如，禮來早在上世紀90年代就發現Xanomeline改善了阿爾茨海默病患者的認知，但由於藥物耐受問題終止了開發。由葛蘭素史克和阿斯利康牽頭的M1受體激動劑項目也因不良反應和未能達到臨牀終點而停止。

隨着對毒蕈鹼乙酰膽鹼受體基礎生物學的理解不斷深入，加上基於結構的設計策略的應用，新的分子結構和藥物組合出現了。通過調整這些新型分子結構的藥理學性質，可以合理設計毒蕈鹼受體配體，並具有前所未有的受體亞型和功能選擇性，從而改善不良反應特徵並提高臨牀療效。

Cobenfy（Xanomeline and Trospium chloride），原名KarXT，是一種毒蕈鹼乙酰膽鹼受體激動劑的複方製劑。該藥由Karuna Therapeutics研發。2023年12月，百時美施貴寶以140億美元收購Karuna Therapeutics，從而獲得了這款新葯。該藥包含Xanomeline和Trospium兩種成分。Xanomeline是M1和M4毒蕈鹼乙酰膽鹼受體激動劑，非常容易透過血腦屏障，可以減輕精神分裂症症狀；Trospium是一種M受體阻斷劑，幾乎不能透過血腦屏障，主要用於對抗Xanomeline的外周作用，減輕副作用。

Cobenfy此次獲得FDA批准，主要是基於EMERGENT項目（評估該藥用於治療精神分裂症的臨牀研究項目）的療效和長期安全性數據。結果證明，Cobenfy顯著降低了精神分裂症患者的陽性與陰性症狀量表（PANSS）得分，同時減少了與膽鹼能和抗膽鹼能相關的不良事件發生率。

Cobenfy是第一款被批准用於治療精神分裂症的毒蕈鹼激動劑，其靶點是膽鹼能受體而不是多巴胺受體，為精神分裂症患者提供了一種全新的治療選擇。與傳統藥物相比，Cobenfy能夠避免許多與經典多巴胺類藥物相關的副作用，如運動障礙和代謝綜合徵等。而且，由於Cobenfy作用於膽鹼能受體，這可能有助於改善患者的認知功能和負性症狀。這些領域都是目前的多巴胺阻斷藥物難以有效處理的。

值得一提的是，再鼎醫藥擁有Cobenfy大中華區開發、生產及商業化的權益。根據再鼎醫藥披露的信息，該藥計劃於2025年初向國家藥監局提交用於精神分裂症的新葯上市申請。

製藥巨頭加碼新葯研發熱潮湧起

多巴胺假説是精神藥理學中最經久不衰的觀點之一，有很多中樞功能障礙源於多巴胺能異常，但多巴胺並不是與精神病有關的唯一神經遞質，許多其他神經遞質系統失調也會影響精神疾病的發展。例如谷氨酸、膽鹼能和5-羥色胺神經元網絡、微量胺及其TAAR受體等都可能是精神病治療的潛在治療靶點。這些新靶點也吸引了包括艾伯維、禮來、默沙東等眾多藥企佈局。

Emraclidine（CVL-231）

Emraclidine是一種毒蕈鹼乙酰膽鹼受體M4的選擇性正變構調節劑，其機制獨特，為精神分裂症治療提供了新的探索方向。

正變構調節劑通過與變構結合位點結合，提升受體被神經遞質激活的概率，從而增加單一M4受體的活性，增強受體對乙酰膽鹼的反應性。Emraclidine可在發揮抗精神病作用的同時最大限度地減少副作用。該藥的Ib期臨牀試驗顯示，在6周的治療過程中，患者的PANSS總分顯著改善。這意味着Emraclidine可能作為精神分裂症每日1次的治療藥物，成為未來精神分裂症治療中的一種創新性選擇。同時，該藥總體良好的耐受性也為其在更廣泛患者羣中的應用提供了有力支持。

艾伯維在2023年12月以87億美元的價格收購Cerevel公司，從而獲得了Emraclidine。目前該藥處於Ⅱ期臨牀試驗階段。

Iclepertin（BI 425809）

Iclepertin是勃林格殷格翰開發的一款新型甘氨酸轉運蛋白1（Gly-T1）抑制劑，通過抑制Gly-T1，改善N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的功能減退起到治療作用。NMDA受體功能低下導致的谷氨酸能途徑異常是精神分裂症發病的病理原因之一。Ⅱ期臨牀試驗（NCT02832037）結果顯示，與安慰劑相比，Iclepertin 2mg~25mg組患者的認知功能均較基線改善，其中10mg和25mg組患者的認知功能改善幅度最大。所有劑量的Iclepertin總體安全性及耐受性都是良好的。基於Ⅱ期臨牀試驗積極的研究結果，Iclepertin獲得FDA和國家藥監局藥品審評中心的突破性療法認定。目前，該藥正在開展針對精神分裂症的全球Ⅲ期臨牀試驗，中國同步參與其中。

Luvadaxistat（TAK-831）

Luvadaxistat原研企業為武田製藥，后武田製藥與Neurocrine Biosciences合作開發。該藥是一種口服、高選擇性和有效的d-氨基酸氧化酶抑制劑，目前正在進行一項針對精神分裂症相關認知障礙患者的Ⅱ期臨牀研究。

MK-8189

MK-8189是默沙東開發的一款磷酸二酯酶10A（PDE10A）選擇性抑制劑。PDE10A在人腦紋狀體中大量表達，而在其他組織中沒有。紋狀體的異常輸出與精神分裂症陽性症狀有關，包括精神病、幻覺和妄想。臨牀前研究表明，PDE10A抑制劑有可能緩解多巴胺能和谷氨酸能功能障礙，意味着MK-8189除了精神病症狀外，還可能對認知障礙具有廣譜活性。目前，該藥正在全球進行Ⅱ期臨牀研究。

DB103（Pomaglumetad methionil）

Pomaglumetad methionil是禮來公司開發的針對谷氨酸受體用於治療精神分裂症的首創新葯，其在治療精神分裂症Ⅱ期臨牀試驗中獲得了令人滿意的效果，但在隨后的全球Ⅲ期臨牀試驗中未達預期療效。對多個臨牀試驗進一步回顧性分析發現，Pomaglumetad methionil對特定亞組患者有明顯療效。2015年3月，索元生物醫藥（杭州）有限公司宣佈與禮來公司簽訂了協議，獲得了Pomaglumetad methionil的全球權利。2018年，該藥的國際多中心臨牀試驗申請獲得了國家藥監局的批准。

除了海外藥企佈局，中國藥企也在積極參與研究，例如綠葉製藥的痕量胺相關受體1和5-羥色胺2C受體雙靶點激動劑LPM787000048馬來酸鹽緩釋片（LY03020）目前針對精神分裂症的Ⅰ期臨牀研究已啟動；恩華藥業的5-HT2A受體拮抗劑和多巴胺受體調節劑NH300231也在開展一項Ⅰ期臨牀研究；此外，中國科學院上海藥物研究所和蘇州旺山旺水生物醫藥有限公司共同開發的多巴胺受體雙向調節劑TPN672、紐歐申醫藥(上海)有限公司的毒蕈鹼型乙酰膽鹼M4受體正變構調節劑NS-136都已進入臨牀研究階段。（博騰股份供稿）