一年3筆重磅交易，慢病吞金獸殺瘋了

7月8日晚，禮來宣佈以約32億美元收購美國Biotech公司Morphic，這一價格較Morphic公司7月5日收盤價溢價79%。

Morphic公司的核心管線MORF-057是一種口服小分子α4β7整合素抑制劑，目前正在進行三項二期臨牀研究，分別是兩項潰瘍性結腸炎（UC）臨牀和一項克羅恩病（CD）的臨牀。

市場分析，禮來旨在通過這項收購來鞏固自身的炎症性腸病（IBD）產品矩陣佈局，目前公司已有全球*一款靶向IL-23的UC治療藥物Omvoh，收購Morphic后進一步完善IBD領域的口服療法佈局。

這並不是禮來*次出手囊獲IBD相關管線。

2023年6月，禮來斥資約24億美元收購DICE Therapeutics，該公司除了核心管線IL-17口服抑制劑DC-806之外，還有一款口服整合素α4β7小分子抑制劑，用於炎症性腸病，從這一點能夠看出禮來對於口小分子服整合素抑制劑賽道的重視。

不止於禮來，各個MNC都用真金白銀來佈局炎症性腸病（IBD）賽道的機會，這顯然是出大藥的治療領域。

2023年10月底，羅氏花費71億美元完成對Telavant的收購，獲得Telavant旗下RVT-3101在美國和日本的權益；RVT-3101是一種靶向樣配體1A（TL1A）全人源單抗，通過抑制TL1A靶向炎症和纖維化途徑來治療IBD等疾病。

2023年4月，默沙東以約108億美元收購Prometheus Biosciences其核心管線PRA023也是一款TL1A單抗，其首發適應症為潰瘍性結腸炎（UC），也屬於IBD的一種。

入局的除了上述巨頭，還有艾伯維、賽諾菲等MNC...

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巨頭為何扎堆IBD？

炎症性腸病（IBD）是一種慢性複發性腸道炎性疾病，其可以分為克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC），這些疾病的特點是持續炎症，患者不僅會發生如腹痛、腹瀉、便血等消化系統症狀，而且還會發生腸外表現（累及骨關節、眼部、皮膚、肝膽等部位），嚴重影響患者生活質量。

IBD具有不可治癒、終身複發性及可致殘性等特點，曾被稱為「不死的癌症」，患者需長期用藥和定期複診；例如，日本前首相安培晉三生前便患有潰瘍性結腸炎（UC），曾因疾病復發辭去日本首相一職。

正因為IBD這種「慢病、無法治癒、複發性強及需長期用藥」的屬性，使得其相關藥物市場潛力異常龐大。

據流行病學數據顯示，目前全球約有600~800萬IBD患者，主要集中在歐美地區，其中歐洲IBD患者已超過300萬，美國IBD患者超過200萬；另外亦有數據推測，2025年中國的炎症性腸病患者將達到150萬人。

目前，市場在全球約為180億美元，預計到2030年全球將增長至約490億美元。同時，IBD治療市場高度集中，包括阿達木單抗在內的四種治療產品佔全球收入的75%。值得注意的是，針對羅氏早前花費71億美元收購的RVT-3101，SVB證券分析師曾表示，其有望在美國獲取近150億美元的商業機會。

儘管隨着靶向治療的興起和更多生物製劑的面市，IBD的治療方式也在不斷迭代，但目前現有療法仍然存在較大的侷限性和一些未滿足臨牀需求。

目前，5-氨基水楊酸（5-ASA）用於治療輕中度IBD，對5-ASA無效或病情進展患者可用糖皮質激素，如果針對后線中重度患者，可考慮用免疫製劑、生物製劑或手術。

針對現有生物製劑療法的問題，核心是應答率。目前依然有高達30%的患者對初始治療沒有反應，高達50%的患者隨着時間的推移反應消失。

其次，是IBD患者的復發問題。80%的IBD患者會慢性復發，20-30%的IBD患者在多次復發后不得不進行切除部分腸道的手術治療，這顯著影響了患者預后。

市場正在期盼更好的藥物，來解決當前IBD的治療瓶頸。

02

小分子α4β7與TL1A抗體之爭

全球IBD治療賽道的研發靶點繁多，包括一眾細胞因子（如IL-23、IL-6、IL-36等）、TNF、JAK家族（泛JAK、TYK2等）、整合素（α2β2、α4β1和α4β7等）、PDE、TNF樣配體1A（TL1A）等等。

眾多靶點中，BD交易最活躍、最被巨頭看好的的兩個方向便是圍繞TL1A和整合素α4β7「做文章」。

機制上看，TL1A被巨頭扎堆佈局有跡可循，TL1A作為DR3蛋白的配體，兩者結合后控制的TL1A/DR3信號通路可以誘導炎症因子的產生，從而促進炎症反應的發生；另外TL1A還可以激活TH1和TH17途徑，這些途徑與腸道炎症和纖維化的部位和嚴重程度有關。

以羅氏號稱潛在Best in class的TL1A抗體RVT-3101的最新二期研究TUSCANY-2的設計為例，中重度克羅恩病患者接受每月一次的皮下注射，試驗為期56周（前14周誘導期+42周的維持治療期）。

TUSCANY-2研究結果顯示：所有接受RVT-3101治療的患者獲得優異的臨牀緩解率（56周36% vs 14周29%）、內窺改善率（56周50% vs 14周36%）和內鏡緩解率（56周21% vs 14周11%）；另外在生物標誌物陽性患者中，數據同樣出色，臨牀緩解率（56周43% vs 14周33%）、內鏡改善率（56周64% vs 14周47%）、內鏡緩解率（56周36% vs 14周13%）。

從療效數據看，RVT-3101不僅在中重度CD患者擁有較高的緩解率，同時這也是全球*IBD適應症的長效臨牀數據，表明了RVT-3101能夠對患者進行持久的緩解與改善。

在同時進行的另一項潰瘍性結腸炎（UC）適應症臨牀研究，RVT-3101延續了同等良好的應答率和持續改善的療效。在安全性方面，所有劑量RVT-3101耐受性均良好。

另一邊，整合素α4β7這個靶點已被多款藥物證明是可行的IBD研發策略，其中最負盛名的是武田的維得利珠單抗（在UC的頭對頭試驗中擊敗了阿達木單抗）。

α4β1和α4β7整合素與內皮細胞表面的黏附分子相互作用，誘導炎症細胞從血液循環遷移至胃腸道，是IBD患者腸道慢性炎症啟動和持續的重要機制之一。α4β7抑制劑通過阻斷這一層機制，抑制淋巴細胞轉運已成為治療IBD的重要途徑。

目前，整合素α4β7相關上市藥物以抗體為主，由於抗體的製造成本以及部分產品的不良反應，促使口服小分子α4β7抑制劑療法成為市場熱門的方向。

以禮來收購的MORF-057最新2a期數據顯示，在中重度潰瘍性結腸炎患者中，MORF-057在第12周RHI評分（組織學緩解指標用於預測複發率，一般評分越低越好）較基線顯著降低6.4分（p=0.002），通過改良梅奧臨牀評分（mMCS）測定的臨牀緩解率為25.7%，同時治療組耐受性良好且未觀察到安全信號。

從12周的短效數據來看，MORF-057未展現出優於維多珠單抗的潛力，而口服小分子藥物的優勢並不需要勝過抗體藥物，只需保證媲美的療效和良好的安全性便能搶佔相關藥物市場；Morphic披露上述數據早在2023Q2，禮來應該看到了后續的長效優異數據才選擇下注，同時MORF-057在全球小分子整合素α4β7藥物研發上名列前茅。

由此可見，TL1A和整合素α4β7兩個靶點相關IBD藥物都擁有美好的未來，如以IBD為主適應症的維得利珠單抗在2023年銷售高達54.14億美元，保持了美國IBD*的位置。

03

國內機會可存？

從全球範圍內看，研發TL1A靶點的相關藥物管線並不算多，其中羅氏RVT-3101和默沙東PRA023在臨牀進度上遙遙*。

從國內來看，本身IBD過去就被視為歐美地區高發疾病，同時自免類藥物向來在國內商業化便是個「難題」，這可能導致鮮有Biotech或者1國產藥企研發相關靶點藥物。

明濟生物FG-M701是為數不多的國產TL1A藥物，與艾伯維達成「1.5億美金首付+15.6億美元里程碑+銷售分成」的授權協議，FG-M701與*代TL1A抗體相比，其通過了獨特的工程化改造以達到更高的療效和更少的給藥頻率。

α4β7整合素靶點在國內進入臨牀階段前后的相關分子則更為罕見，反倒是整合素家族其他靶點腫瘤藥物研發有所進展，如Seagen的αvβ6 ADC獲批國內臨牀，百洋醫藥/瑞迪奧合作開發放射性藥品99mTc-3PRGD2是以整合素為靶點的RDC藥物。

目前，國內藥物研發商針對IBD領域的藥物主流開發策略主要還是圍繞幾個方向，大分子藥物圍繞細胞因子IL-23進行抗體開發，小分子藥物則是圍繞JAK家族下功夫，還有少數研發S1P1和PDE4口服藥物。

（圖源：藥渡）

結語：IBD領域出大交易的傳統和趨勢仍將延續，熱鬧仍在海外，而國內相關的藥物授權，可能需要等待新生代的Biotech選手跑出來，就跟舶望、明濟又或是聖因那樣。

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