BTK抑制劑「后浪」奔湧！AZ、禮來持續發力，百濟神州遭遇夾擊？

作為近年來高速增長的細分賽道，BTK抑制劑市場加速湧入新的攪局者。

日前，阿斯利康公佈了Ⅲ期臨牀試驗ECHO研究的關鍵結果：與標準治療相比，Calquence（阿卡替尼）聯合化療和免疫療法，將未經治療的套細胞淋巴瘤（MCL）患者的疾病進展或死亡風險降低了27%。

無獨有偶，Nurix Therapeutics也在近日公佈了其BTK靶向降解劑NX-5948在復發難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者中的積極結果，在經過大量預處理的患者羣體中觀察到的客觀緩解率為69.2%，包括具有BTK抑制劑耐藥突變的患者。

BTK早期被當作血液瘤靶點來開發，從第一代共價抑制劑伊布替尼上市以來，目前全球已有6款BTK抑制劑獲批上市，包括艾伯維和強生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百濟神州的澤布替尼、吉利德和小野製藥的替拉魯替尼、諾誠健華的奧布替尼以及禮來的第三代BTK抑制劑Pirtobrutinib。其中，伊布替尼、澤布替尼，奧布替尼和阿卡替尼已在國內獲批上市。

獲批上市的6款BTK抑制劑

在業內看來，BTK抑制劑研發火熱的同時，新的市場格局也悄然發生變化。百濟神州國際化的立足點主要在血液瘤領域，僅澤布替尼收入佔2023年公司全部產品收入近60%。隨着阿斯利康、賽諾菲等競爭對手在臨牀試驗中展現的出色數據，百濟神州在BTK抑制劑領域面對的競爭也日益激烈。

「三足鼎立」變「四國爭霸」

AZ持續發力，禮來虎視眈眈

阿卡替尼是阿斯利康在2015年支付70億美元購買Acerta Pharma多數股權時獲得的，在2017年獲美國FDA批准上市用於治療MCL，是全球第二款獲批的BTK抑制劑，也是首個獲批的第二代BTK抑制劑。2023年，阿卡替尼的銷售額為25億美元，增長23%。

阿斯利康公佈的Ⅲ期臨牀試驗ECHO研究的關鍵數據顯示，阿卡替尼與苯達莫司汀和利妥昔單抗聯合使用，在未經治療的MCL患者中，與標準化療免疫療法（苯達莫司汀加利妥昔單抗）相比，在無進展生存期（PFS）上顯示出統計學上顯著且臨牀上有意義的改善，並在總體生存期（OS）上顯示出有利趨勢：1）與標準化療免疫療法相比，阿卡替尼聯合方案降低了27%的疾病進展或死亡風險。接受阿卡替尼聯合治療的患者（n=299）的中位PFS為66.4個月，而接受標準化療免疫療法的患者為49.6個月（n=299）。2）OS的次要終點顯示，與標準化療免疫療法相比，阿卡替尼聯合方案顯示出有利趨勢，進一步支持了這種聯合方案的臨牀益處。在這次分析時，OS數據尚未成熟，試驗將繼續評估OS作為關鍵的次要終點。3）阿卡替尼聯合方案降低了36%的疾病進展或死亡風險，接受阿卡替尼聯合治療的患者中位PFS未達到，而接受標準化療免疫療法的患者為61.6個月。在這組分析中，阿卡替尼聯合方案在OS上也顯示出有利趨勢。

阿斯利康認為，阿卡替尼不僅成為首個展現比標準化療免疫療法更佳總體生存趨勢的BTK抑制劑，還有潛力成為首個獲得美國FDA批准用於MCL一線治療的BTK抑制劑。

2023年3月，阿卡替尼獲得了國家藥品監督管理局（NMPA）的附條件批准上市，用於既往至少接受過一種治療的成人MCL患者。隨着阿卡替尼的加入，中國BTK抑制劑市場的競爭格局發生了顯著變化。

此前，國內BTK抑制劑市場主要由伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼等藥物主導，形成了「三足鼎立」的局面。阿卡替尼的獲批，使得國內市場競爭升級為「四國爭霸」的局面，進一步加劇了這一細分市場的競爭態勢。

澤布替尼作為百濟神州的代表產品，在2023年全年全球銷售額達到了13億美元，成為國產創新葯中首個突破十億美元銷售額的里程碑，成功躋身全球生物製藥領域的「重磅炸彈」藥物行列。

然而，隨着更多藥企競相佈局，BTK抑制劑的研發進展不斷取得突破，百濟神州的競爭對手正在用力擴大治療範圍，也讓其在該領域面臨更多的挑戰壓力。

除了阿斯利康的阿卡替尼外，BTK抑制劑的「后浪」——禮來的Pirtobrutinib也正在虎視眈眈。

相比於第一代BTK抑制劑，第二代產品在脱靶不良反應方面總體來説具有較大改進。然而隨着藥物的廣泛應用，患者的耐藥也隨之出現。前兩代BTK抑制劑均採用共價機制，當患者的腫瘤產生耐藥性突變之后，它們就無法與BTK共價結合，即使切換到另一種BTK抑制劑也是無效的。

2023年1月，禮來的第三代BTK抑制劑Pirtobrutinib率先在美國獲批上市。Pirtobrutinib是非共價可逆BTK抑制劑，它與BTK結合不依賴於C481位點，而是通過與BTK蛋白產生氫鍵結合，因此不受突變影響，從而降低耐藥性的發生。

臨牀試驗顯示，Pirtobrutinib治療既往接受過共價BTK抑制劑患者的總體緩解率達到50%，其中13%的患者達到完全緩解。同年10月，Pirtobrutinib在中國的上市申請擬納入優先審評，用於既往接受過BTK抑制劑治療的復發或難治性MCL成人患者。

值得一提的是，禮來爲了證明Pirtobrutinib是BTK抑制劑中的「Best in class」，在BRUIN MCL-321研究中選擇「以一敵三」，頭對頭伊布替尼、澤布替尼、阿卡替尼。目前，Pirtobrutinib在美國已經獲批了MCL、慢性淋巴細胞白血病和小淋巴細胞性淋巴瘤3個適應症（兩次加速批准）。禮來預計，2030年Pirtobrutinib將在慢淋市場佔據60%市場份額，對應30億美元的年銷售額。

在2023年報中，百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼全年銷售額突破13億美元，同比增長129%。澤布替尼的爆發式增長也讓百濟神州的虧損持續收窄，業內認為，考慮到澤布替尼是百濟神州的拳頭產品，想要扭虧為盈，百濟神州依然需要澤布替尼的進一步放量增長，但隨着競爭對手的不斷湧入和新葯的陸續上市，百濟神州面臨着更加嚴峻的市場挑戰。

羣雄割據 「后來者」奔湧

BTK百億美元市場硝煙四起

隨着科技不斷進步和新葯研發能力的顯著提升，新一代的BTK抑制劑相繼獲批上市，並在靶向性、化合物的優化，以及減少藥物間相互作用等方面取得了顯著進步，BTK抑制劑全球銷售額呈快速增長趨勢。

據弗若斯特沙利文預計，隨着腫瘤患者人數增加以及該藥的適應症不斷擴大，2025年全球BTK抑制劑的市場規模有望達到200億美元，2030年有望達到261億美元。其中，中國市場自2017年伊布替尼獲批上市后，預計2025年市場規模將達到131億元，並將於2030年擴大至225億元。

中國BTK抑制劑市場規模 來源：Frost&Sullivan

與此同時，BTK抑制劑的治療潛力和廣闊前景也吸引了各大製藥企業或研發機構爭相入局研發。自2013年伊布替尼上市以來，全球已有6款BTK抑制劑相繼獲批。當前BTK已是國內外各大藥企扎堆的熱門靶點，除已上市藥物，全球進入臨牀試驗階段的管線仍有上百條。

一直以來，艾伯維的伊布替尼都被視為BTK抑制劑的代名詞。基於先發優勢，伊布替尼向市場證明了BTK抑制劑在血液瘤中的價值。伴隨適應症的不斷擴增，伊布替尼的營收也在持續攀升。上市以來，伊布替尼累計銷售額近500億美元，連續數年進入全球暢銷藥TOP10。其中，2021年，伊布替尼的全球銷售額創下97.77億美元的營收峰值，艾伯維甚至一度將伊布替尼視作「藥王」修美樂的接班人。

不過，隨着新一代BTK抑制劑阿卡替尼、澤布替尼、奧布替尼等陸續殺入，BTK領域霸主伊布替尼的市場壓力與日俱增。自2021年出現銷售額下滑后，在2023年，伊布替尼的全球銷售額仍超過68億美元，依然佔據五成以上市場份額。在美國市場，艾伯維2023年伊布替尼收入35.96億美元，今年一季度收入為7.84億美元，銷售額持續下滑。

隨着2026年12月的專利期臨近，眾多國內企業已經提前佈局，準備進入伊布替尼仿製藥市場。目前，至少有10家國內企業在積極開發伊布替尼的仿製藥。同時，國內在研的BTK抑制劑產品也非常活躍，至少有20款產品已經進入臨牀研究階段。其中，賽林泰、恆瑞醫藥以及和正醫藥等企業的產品進度較快，有望在未來幾年內陸續上市。

在原研藥、國產創新葯和國產仿製藥的共同競爭下，加之國內集採政策的推動，BTK市場格局將產生巨大變化。在這樣的環境下，后來者要想獲得競爭優勢，打造差異化優勢至關重要。

目前獲批的BTK藥物都屬於小分子抑制劑，容易產生耐藥等問題。爲了進一步提高藥效和克服耐藥性問題，很多藥企在開發BTK的蛋白質降解靶向嵌合體（PROTACs），如百濟神州的BGB-16673、海思科的HSK29116、Nurix的NX2127和NX-5948等。

其中，百濟神州的BTK降解劑BGB-16673已經公佈了初步數據，這些數據顯示了該在研藥物在臨牀前模型中對BTK的靶向降解能力，能夠克服C481S耐藥突變，有望突破BTK抑制劑耐藥性問題。值得一提的是，BGB-16673目前擁有「勢均力敵」的對手——NX-5948。Nurix Therapeutics也在最近公佈了旗下NX-5948 1a/b期臨的優異數據。在基線為四線的CLL患者中，NX-5948均能使患者獲得快速、深度的緩解，客觀緩解率（ORR）高達69.2%。

BTK抑制劑想要進一步成長，還需要探尋到新的發展路徑。現階段BTK抑制劑的百億美元市場，全部基於血液瘤之上，爲了追求差異性，也有賽諾菲、諾華等BTK玩家在探索BTK在其他疾病如自免領域中的應用。

2024年4月，賽諾菲宣佈BTK抑制劑Rilzabrutinib（SAR444671/PRN-1008）治療持續性或慢性免疫性血小板減少症（ITP）成年患者的Ⅲ期LUNA 3試驗達到了主要終點。截至目前，全球範圍內尚未有一款BTK抑制劑在自身免疫性疾病領域中獲批。Rilzabrutinib是賽諾菲免疫學產品管線中的潛在重磅藥物之一，業界觀點認為，Rilzabrutinib有望成為下一個自免領域的「王炸」。

市場觀點指出，隨着技術的發展，BTK抑制劑的迭代仍在不斷進行中，從共價到非共價再到降解劑，從血液瘤到自免領域的變遷。隨着更多藥企進入BTK這一熱門賽道，市場競爭也將愈演愈烈。總體來看，BTK抑制劑市場正處於一個快速發展和變革的時期，技術進步、適應症擴展、市場競爭加劇以及政策變化等因素共同推動着這一領域的前進。未來，BTK抑制劑有望為更多患者帶來更好的治療選擇。

編輯：chun