Jaypirca®(吡妥布替尼)現已被美國FDA批准用於接受至少兩種治療方案的成人慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞性淋巴瘤患者，包括btk抑制劑和bcl2抑制劑

Jaypirca是第一種也是唯一一種非共價(可逆)BTK抑制劑，已被證明延長了BTK抑制的益處

在Bruin 1/2期試驗中，接受了至少兩種治療方法的CLL/SLL成年患者，包括BTK抑制劑和bcl2抑制劑，總有效率為72%。

亞洲網印第安納波利斯2023年12月1日電禮來公司(紐約證券交易所股票代碼：LLY)今天宣佈，美國食品和藥物管理局(FDA)批准Jaypirca®(吡妥布替尼，100 mg和50 mg片劑)用於治療患有慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞性淋巴瘤的成人患者，這些患者以前至少接受過兩種治療，包括一種布魯頓氏酪氨酸激酶(BTK)抑制劑和一種bcl2抑制劑。Jaypirca在FDA基於開放標籤、單臂、多隊列、國際、1/2期Bruin試驗的總體應答率(ORR)和反應持續時間(DOR)的加速審批途徑下獲得批准。1該適應症的繼續批准可能取決於驗證性試驗中對臨牀益處的驗證和描述1

Jaypirca是FDA批准的第一種也是唯一一種非共價(可逆)BTK抑制劑，是一種高度選擇性的激酶抑制劑，可以在以前使用共價BTK抑制劑(ibrutinib、acalabrutinib或zanubrutinib)和bcl2抑制劑治療的CLL/SLL患者中延長靶向BTK途徑的益處。1，2 Jaypirca利用一種新的結合機制，並擁有先前使用BTK抑制劑治療的患者靶向治療的最大證據。1，2

「一旦CLL或SLL患者在共價BTK抑制劑和bcl2抑制劑療法上取得進展，治療就會受到限制，結果可能會很差，這使得Jaypirca的批准對這些患者來説是一個有意義的進步和亟需的新治療選擇，」德克薩斯大學MD Anderson癌症中心白血病系教授、醫學博士、博士兼CLL部門主任William G.Wierda説。Jaypirca提供了一種新的治療選擇和不同的針對BTK的方法，為在Bruin 1/2期試驗中病情惡化的CLL或SLL患者提供了高比例的臨牀益處，這些患者在使用共價BTK抑制劑和bcl2抑制劑治療后病情惡化。

Jaypirca的標籤包含對感染、出血、細胞減少症、心律失常、第二原發惡性腫瘤和胚胎-胎兒毒性的警告和預防。有關更多信息，包括配料修改，請參閱下面的重要安全信息和完整的預描述信息。

Loxo@Lilly首席執行官雅各布·範·納爾登説：「FDA的這一批准--這是Jaypirca在2023年獲得的第二次批准--強調了在Bruin試驗中，繼續利用BTK途徑與Jaypirca治療CLL或SLL患者的有效臨牀益處。」Jaypirca的前兩個適應症代表着我們希望Jaypirca能夠對患者產生的最終影響的開始，我們期待着看到涉及CLL、SLL和MCL的綜合第三階段開發計劃的結果。 CLL協會首席醫療官兼執行副總裁Brian Koffman醫學博士説：「通過引入共價BTK抑制劑和bcl2抑制劑，CLL的治療環境得到了顯著改善。然而，不幸的是，大多數患者最終將復發。」Pirtobrutinib的批准為患者提供了一個急需的選擇，並在他們繼續治療過程中提出了新的可能性。

FDA的批准是基於Bruin 1/2期試驗中患者子集的數據。療效的評估是基於108名接受Jaypirca治療的CLL/SLL患者，這些患者以前至少接受過兩種治療方案，包括BTK抑制劑和bcl2抑制劑。Jaypirca 200毫克每天服用一次，一直持續到疾病進展或不可接受的毒性。排除60天內淋巴瘤或異基因造血干細胞移植(HSCT)累及中樞神經系統(CNS)活躍的患者。在符合療效標準的人羣中，患者接受了之前五種治療路線的中位數(範圍：2到11)。之前最常見的BTK抑制劑是ibrutinib(97%)、acalabrutinib(9%)和zanubrutinib(0.9%)。77%(77%)的患者停止使用最后一種BTK抑制劑治療難治性或進展性疾病。療效是基於ORR和DOR確定的，由獨立審查委員會(IRC)使用2018年國際慢性淋巴細胞白血病(IWCLL)標準進行評估。功效結果摘要如下：

結果

Jaypirca每天200毫克(N=108)

總體回覆率

ORR，n

(95%CI，%)

78(72%)

63、80

中國公關，n

78(72%)

響應時間

中位數(範圍)，月

3.7(1.7，27.9)

響應持續時間

中位數DOR，月(95%CI)

12.2(9.3，14.7)

CI，可信區間；PR，部分響應。

a基於Kaplan-Meier估計。估計中位隨訪期為15.7個月。

對整個Bruin研究人羣的綜合安全性分析評估了593名血液系統惡性腫瘤患者，每天服用200毫克Jaypirca作為單一藥物。在這個集合的安全人羣中，20%或更多的患者對Jaypirca治療最常見的不良反應(AR)，包括實驗室異常，是中性粒細胞計數下降、血紅蛋白下降、疲勞、淋巴細胞計數下降、肌肉骨骼疼痛、血小板計數下降、腹瀉、新冠肺炎、瘀傷和咳嗽。

在Bruin試驗中，對110名CLL/SLL患者進行了Jaypirca的安全性評估，其中98%的患者至少接受了兩種系統治療，包括BTK抑制劑和bcl2抑制劑。其中60%(60%)的患者接觸Jaypirca至少一年，14%的患者接觸至少兩年。ARS導致3.6%的患者劑量減少，42%的患者治療中斷，9%的患者永久停止使用Jaypirca。在超過1%的患者中，導致Jaypirca永久停止治療的ARs包括第二原發惡性腫瘤、新冠肺炎和膿毒症。在接受Jaypirca治療的患者中，56%的患者發生了嚴重的ARS。嚴重不良反應發生率大於或等於5%的患者為肺炎(18%)、新冠肺炎(9%)、敗血症(7%)和發熱性中性粒細胞減少症(7%)。

禮來致力於滿足FDA加速審批途徑的要求，包括儘快完成支持傳統審批的確證性研究。旨在將該批准轉換為傳統批准的III期隨機驗證性試驗是BRUIN CLL-321，其達到了無進展生存期（PFS）事件的目標數量，並達到了主要終點。於2023年11月與FDA分享了Topline結果，儘管這些數據尚未經過正式審查。BRUIN CLL-321是一項隨機化III期試驗，在已接受至少一種BTK抑制劑治療的CLL/SLL患者中比較吡託昔單抗單藥治療與研究者選擇的艾代拉里斯聯合利妥昔單抗或苯達莫司汀聯合利妥昔單抗。這些數據將在即將舉行的醫學會議上公佈。Jaypirca未被批准用於BRUIN CLL-321人羣。

這是繼2023年1月加速批准后，FDA批准的第二個Jaypirca適應症，用於治療至少兩種全身治療（包括BTK抑制劑）后復發或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）成人患者。

Loxo@Lilly正在多項III期研究中研究Jaypirca治療CLL/SLL。有關試驗的詳細信息可以通過訪問clinicaltrials.gov找到。

有關其他信息，請參見以下重要安全性信息和完整處方信息。

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關於BRUIN 1/2期臨牀試驗BRUIN 1/2期臨牀試驗是正在進行的首次在人類，全球，多中心評估Jaypirca在血液惡性腫瘤患者，包括慢性淋巴細胞白血病（CLL），小淋巴細胞淋巴瘤（SLL），和套細胞淋巴瘤（MCL）。

該試驗包括1期劑量遞增階段、1b期聯合治療組和2期劑量擴展階段。I期研究的主要終點是最大耐受劑量（MTD）/推薦的II期劑量（RP 2D）。次要終點包括安全性、藥代動力學（PK）和通過單藥治療的總緩解率（ORR）測量的初步療效。1b期研究的主要終點是藥物組合的安全性。次要終點是PK和通過藥物組合的ORR測量的初步療效。II期研究的主要終點是由獨立審查委員會（IRC）確定的ORR。次要終點包括研究者確定的ORR、最佳總體緩解（BOR）、緩解持續時間（DOR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、安全性和PK。

關於Jaypirca®（吡託替尼）Jaypirca（吡託替尼，原名LOXO-305）（發音為jay-pihr-kaa）是一種高度選擇性的（對BTK的選擇性比臨牀前研究中測試的98%的其他激酶高300倍），非共價BTK是一種經過驗證的分子靶點，在許多B-細胞白血病和淋巴瘤，包括套細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤。3，4 Jaypirca是美國FDA批准的口服處方藥，100 mg或50 mg片劑，每日一次，200 mg劑量，與或不與食物同服，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤簡介CLL和SLL是一種生長緩慢的非霍奇金淋巴瘤，由白細胞發展而來。5，6 CLL是成人最常見的白血病類型之一。5在美國，CLL約佔新發白血病病例的四分之一，今年約有18,740例新診斷的CLL病例。5，7 SLL在病理學和免疫表型上與CLL相同，主要區別是癌細胞的位置。5在CLL中，癌細胞存在於血液中，而在SLL中，癌細胞位於淋巴結中。5

JAYPIRCA的適應症Jaypirca是一種激酶抑制劑，用於治療

這些適應症在基於響應率的加速審批下獲得批准。這些適應症的持續批准可能取決於驗證性試驗中對臨牀益處的驗證和描述。

JAYPIRCA®(吡妥布替尼)的重要安全信息

感染：在接受Jaypirca治療的患者中發生致命和嚴重的感染(包括細菌、病毒、真菌)和機會性感染。在一項臨牀試驗中，≥3級感染發生在24%的惡性血液病患者中，最常見的是肺炎(14%)；致命感染發生在4.4%。出現敗血症(6%)和中性粒細胞減少症(4%)。在慢性淋巴細胞性白血病/系統性紅斑狼瘡患者中，發生≥3級感染(32%)，其中致命感染的發生率為8%。機會性感染包括日本肺孢子蟲肺炎和真菌感染。考慮對感染風險增加的患者進行預防，包括接種疫苗和抗菌藥物預防，包括機會性感染。監測患者的體徵和症狀，及時評估，並進行適當的治療。根據嚴重程度，減少劑量，暫時停用或永久停止使用Jaypirca。

出血：Jaypirca已發生致命和嚴重出血。3%的患者發生大出血(≥3級出血或任何中樞神經系統出血)，包括消化道出血；致命性出血(0.3%)。除瘀傷和瘀斑外，所有級別的出血發生率均為17%。大出血發生在服用Jaypirca的患者(0.7%)和不服用Jaypirca的患者(2.3%)。考慮與Jaypirca共同使用抗血栓藥物的風險/好處。監測病人是否有出血跡象。根據嚴重程度，減少劑量，暫時停用或永久停止使用Jaypirca。根據手術類型和出血風險，考慮手術前和術后3-7天保留Jaypirca的益處/風險。

細胞減少症：Jaypirca可引起細胞減少症，包括中性粒細胞減少症、血小板減少症和貧血。在一項臨牀試驗中，Jaypirca治療的患者出現了3級或4級的紅細胞減少，包括中性粒細胞減少(26%)、血小板減少(12%)和血紅蛋白減少(12%)。4級中性粒細胞減少(14%)，4級血小板減少(6%)。在治療期間定期監測完整的血細胞計數。根據嚴重程度，減少劑量，暫時停用或永久停止使用Jaypirca。

心律失常：接受Jaypirca治療的患者發生心律失常。在一項對惡性血液病患者的臨牀試驗中，接受Jaypirca治療的患者中有3.2%的患者報告了心房顫動或撲動，其中3.5%的患者報告了3或4級的心房顫動或撲動。其他嚴重心律失常，如室上性心動過速和心臟驟停(0.5%)。有心臟危險因素的患者，如高血壓或既往心律失常，風險可能會增加。監測心律失常的體徵和症狀(如心悸、頭暈、暈厥、呼吸困難)，並適當處理。根據嚴重程度，減少劑量，暫時停用或永久停止使用Jaypirca。

第二原發惡性腫瘤：第二原發惡性腫瘤，包括非皮膚癌，在接受Jaypirca治療的患者中有9%發生。最常見的惡性腫瘤是非黑色素瘤皮膚癌(4.6%)。其他第二種原發惡性腫瘤包括實體瘤(包括泌尿生殖系和乳腺癌)和黑色素瘤。建議患者使用防曬措施，並監測第二原發惡性腫瘤的發展。

胚胎毒性：Jaypirca可對孕婦造成胎兒傷害。在器官發生過程中給孕鼠服用吡妥布替尼會引起胚胎-胎兒毒性，包括胚胎-胎兒死亡和母體暴露(AUC)時的畸形，大約是推薦的200 mg/天劑量的3倍。建議有潛在胎兒風險的孕婦和有生殖潛力的女性在治療期間和最后一次服藥后的一周內使用有效的避孕措施。

Jaypirca患者不良反應

在惡性血液病患者的Bruin混合安全人羣中，最常見的(≥為20%)不良反應是中性粒細胞減少(46%)、血紅蛋白減少(39%)、乏力(32%)、淋巴細胞減少(31%)、肌肉骨骼疼痛(30%)、血小板減少(29%)、腹瀉(24%)、新冠肺炎(22%)、瘀傷(21%)、咳嗽(20%)。

套細胞淋巴瘤

嚴重急性呼吸窘迫綜合徵發生率為38%。嚴重急性呼吸綜合徵(≥)發生率2%的患者依次為肺炎(14%)、新冠肺炎(4.7%)、肌肉骨骼疼痛(3.9%)、出血(2.3%)、胸腔積液(2.3%)、膿毒症(2.3%)。7%的患者在最后一次服用Jaypirca后28天內發生致命的急性呼吸窘迫綜合徵，最常見的原因是感染(4.7%)，包括新冠肺炎(佔所有患者的3.1%)。

劑量調整和停止：ARS導致4.7%的患者劑量減少，32%的患者停止治療，9%的患者永久停止Jaypirca。引起劑量調整的ARs>5%的患者包括肺炎和中性粒細胞減少症。在超過1%的患者中，導致永久停用的ARS包括肺炎。

≥中10%的患者為ARS(所有級別%；3-4%)：疲勞(29；1.6)，肌肉骨骼疼痛(27；3.9)，腹瀉(19；-)，水腫(18；0.8)，呼吸困難(17；2.3)，肺炎(16；14)，瘀傷(16；-)，周圍神經病變(14；0.8)，咳嗽(14；-)，皮疹(14；-)，發熱(13；-)，便祕(13；-)，關節炎/關節痛(12；-)0.8)、出血(11；3.1)、腹痛(11；0.8)、噁心(11；-)、上呼吸道感染(10；0.8)、頭暈(10；-)。

選擇實驗室異常(所有級別%；3級或4%)，在≥患者中10%的患者較基線惡化：血紅蛋白下降(42；9)，血小板計數下降(39；14)，中性粒細胞計數下降(36；16)，淋巴細胞計數下降(32；15)，肌酐上升(30；1.6)，鈣下降(19；1.6)，天冬氨酸轉氨酶(17；1.6)，鉀下降(13；1.6)，鈉下降(13；-)，脂肪酶升高(12；4.4)，鹼性磷酸酶升高(11；-)，ALT升高(11；1.6)，鉀升高(11；0.8)。>5%的患者實驗室4級異常包括中性粒細胞減少(10例)，血小板減少(7例)，淋巴細胞減少(6例)。

慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤

56%的患者發生嚴重急性呼吸窘迫綜合徵。嚴重急性呼吸窘迫綜合徵(≥)發生率5%的患者為肺炎(18%)、新冠肺炎(9%)、膿毒症(7%)和中性粒細胞減少症(7%)。11%的患者在最后一次服用Jaypirca后28天內發生致命的急性呼吸窘迫綜合徵，最常見的原因是感染(10%)，包括敗血症(5%)和新冠肺炎(2.7%)。

劑量調整和停止：ARS導致3.6%的患者劑量減少，42%的患者停止治療，9%的患者永久停止Jaypirca。導致劑量減少>1%的不良反應包括中性粒細胞減少症；治療中斷>5%的患者包括肺炎、中性粒細胞減少症、發熱性中性粒細胞減少症和新冠肺炎；永久停止治療的患者>1%包括第二原發惡性腫瘤、新冠肺炎和敗血症。

≥中ARS(所有級別%；3-4%)10%的患者：疲勞(36；2.7)，瘀傷(36；-)，咳嗽(33；-)，肌肉骨骼疼痛(32；0.9)，新冠肺炎(28；7)，肺炎(27；16)，腹瀉(26；-)，腹痛(25；2.7)，呼吸困難(22；2.7)，出血(22；2.7)，浮腫(21；-)，噁心(21；-)，發熱(20；頭痛(20；0.9)、關節炎/關節痛(19；1.8)、皮疹(19；0.9)、周圍神經病(16；3.6)、頭暈(15；-)、跌倒(14；0.9)、便祕(14；-)、失眠(14；-)、上呼吸道感染(13；2.7)、第二原發惡性腫瘤(13；2.7)、腎功能不全(12；6)、高血壓(12；5)、神經病變(12；2.7)、粘膜炎(12；0.9)，食慾減退(12；-)，呼吸道感染(11；1.8)，室上性心動過速(10；5)。

選擇實驗室異常(所有級別%；3級或4%)，在≥患者中20%的患者較基線惡化：中性粒細胞計數下降(63；45)，血紅蛋白下降(48；19)，鈣下降(40；2.8)，血小板計數下降(30；15)，鈉下降(30；-)，淋巴細胞計數下降(23；8)，丙氨酸氨基轉移酶(23；2.8)，天冬氨酸氨基轉移酶(23；1.9)，肌酐升高(23；-)，脂肪酶升高(21；7)，鹼性磷酸酶升高(21；-)。>5%的患者實驗室4級異常包括中性粒細胞減少(23例)。

藥物相互作用

強的細胞色素P3A抑制劑：與Jaypirca聯合使用會增加Pirtobrutinib的全身性暴露，這可能會增加Jaypirca Ars的風險。避免對Jaypirca使用強的CYP3A抑制劑。如果無法避免同時使用，請根據批准的標籤減少Jaypirca的劑量。

強或中等的CyP3A誘導劑：與Jaypirca聯合使用可減少吡妥布替尼的全身暴露，這可能會降低Jaypirca的療效。避免將Jaypirca與強或中等的CyP3A誘導劑同時使用。如果不可避免地與適中的CyP3A誘導劑同時使用，請根據批准的標籤增加Jaypirca的劑量。

敏感的CYP2C8、CYP2C19、CYP3A、P-gp或BCRP底物：與Jaypirca聯合使用會增加它們的血漿濃度，這可能會增加對最小濃度變化敏感的藥物與這些底物相關的不良反應的風險。在批准的標籤中遵循對這些敏感底物的建議。

在特殊人羣中使用

懷孕和哺乳：由於Jaypirca可能會對胎兒造成傷害，在開始使用Jaypirca之前，請覈實具有生殖潛力的女性的懷孕狀態，並建議在治療期間和最后一次服藥后一周使用有效的避孕措施。目前尚不清楚母乳中是否含有吡妥布替尼。建議女性在服用Jaypirca期間和最后一次服藥后一周內不要母乳餵養。

老年應用：在惡性血液病患者的匯集安全人羣中，與<65歲的患者相比，65歲的≥患者發生≥3級ARS和嚴重ARS的比率更高。

腎損害：嚴重的腎損害增加了吡託布替尼的暴露。根據批准的標籤減少嚴重腎損害患者的Jaypirca劑量。

PT HCP ISI COMBO DEC2023

請參閱Jaypirca的預描述信息和患者信息。

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Jaypirca®是禮來公司、其子公司或附屬公司擁有或許可的註冊商標。

PP-PT-US-0760 2023 12

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禮來公司關於前瞻性聲明的警示聲明本新聞稿包含前瞻性聲明(該術語在1995年的私人證券訴訟改革法中定義)，涉及Jaypirca®作為一種治療成人套細胞淋巴瘤患者的方法，在至少兩種系統療法(包括BTK抑制劑)之后，以及作為治療接受過至少兩種先前治療方法的慢性淋巴細胞性白血病或小淋巴細胞性淋巴瘤的成人患者，包括一種BTK抑制劑和一種BCL-2抑制劑，反映了禮來公司目前的信念和期望。然而，與任何藥品一樣，藥物研究、開發和商業化過程中存在巨大的風險和不確定性。除其他事項外，不能保證計劃中的或正在進行的研究將按計劃完成，不能保證未來的研究結果將與迄今的研究結果一致，不能保證Jaypirca將獲得額外的監管批准，或Jaypirca將在商業上取得成功。有關這些和其他可能導致實際結果與禮來公司的預期不同的風險和不確定性的進一步討論，請參閱禮來公司提交給美國證券交易委員會的10-K和10-Q表格文件。除非法律要求，禮來公司沒有義務更新前瞻性陳述，以反映本新聞稿發佈之日之后發生的事件。

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來源禮來公司