隊友贏少輸多，君實出海勝算幾何

　　健識局

　　信達PD-1出海失利后，君實也起波折。

　　2022年5月4日，君實生物發佈公告稱，FDA要求進行一項質控流程變更。君實生物計劃與FDA直接會面，並預計於2022年仲夏之前，重新提交特瑞普利單抗的生物製品許可申請。

　　FDA提到，新冠疫情之下旅行受限，因此，具體現場覈查時間將另行通知。

　　2022年註定是中國創新葯悲喜交加的一年。傳奇生物成功出海，但信達PD-1、和黃醫藥的口服酪氨酸激酶抑制劑接連遇阻，君實PD-1也存在不確定性。

　　君實PD-1錨定的是鼻咽癌，已獲得孤兒藥資格認定。此前在美國並沒有一款治療鼻咽癌的PD-1藥物獲批。其PD-1產品佔據了差異化競爭的優勢，如果未來成功在美獲批，毫無疑問是中國PD-1藥物的一個歷史里程碑。

　　隊友贏少輸多，君實的勝算會有多大？魔鬼在細節里。

差異化創新的精髓

　　差異化創新，是當下監管機構看重的臨牀價值。

　　「差異化創新能力，是創新葯出海的關鍵性因素」，原三生國健海外業務負責人、邁威生物首席商務官胡會國對健識局解釋説，這就要追求人無我有。

信達的信迪利單抗在2月出海失利的原因之一，就是沒有實現差異化。其向FDA申報的適應症為非鱗狀非小細胞肺癌，主要基於在中國開展的臨牀3期試驗數據。要知道，非小細胞肺癌適應症在美國市場有K藥、O藥、T藥等3個競爭對手，后來者很難有碾壓對手的絕對實力。

　　所以FDA給出了最嚴格的補考試題：補充額外臨牀試驗，來證明其產品在美國人羣的適用性。

　　這相當於給了不予錄取的結論。

　　作為中國首個納入國家醫保目錄的PD-1抑制劑，信達的信迪利單抗承載了國內創新葯企出海的期待。希望越大，失望越大。

　　再來看和黃醫藥。同樣是5月，其用於治療胰腺和非胰腺神經內分泌瘤的索凡替尼，得到了與信達PD-1產品類似的答覆。FDA的理由是，只有中國3期研究和美國橋接研究的數據還不夠，需要包括美國患者人羣在內的國際多中心臨牀試驗。

　　橋接研究也不靈了。美國橋接研究實際上是一種寬松監管政策，服務於無藥可用的患者，但前提是FDA認可其在中國的臨牀數據。

　　顯然，信達這種基於美國以外單一國家/地區臨牀數據的申請無望了，而和黃採取的非本地試驗結合本地橋接研究之路也堵死了。

　　再來看傳奇生物。3月1日，由強生和傳奇生物合作開發的CAR-T療法西達基奧侖賽在美國獲批。通過一次性輸液給藥，骨髓瘤患者的總緩解率高達98%。相對於其它容易復發且耐藥的療法，該藥確實存在優勢。

　　這纔是差異化優勢，也是臨牀價值所在。

君實優勢的含金量

　　一定程度上，君實的策略符合「差異化創新」的原則，它選擇在幾大PD-1類產品都未涉足的鼻咽癌尋找突破。2020年，君實PD-1在鼻咽癌適應症上先后獲得FDA的孤兒藥、突破性療法資格認定，這在國產PD-1中屬於首次。

　　然而，這種差異化的含金量究竟如何，也是業內關注的焦點。

　　健識局瞭解到：獲得突破性療法認定，與最終獲批不存在必然關係。

　　在每年FDA獲批的藥物中，體現藥物早期差異化數據的突破性療法佔據到了不小的比例，但獲得突破性療法資格並不意味着能夠一定獲批。有數據顯示，2012年到2021年的10年間共有470項得到了相關資格認定，其中已經有240項成功獲批上市，其余產品則排在長長的候選名單中。

　　孤兒藥資格也是一樣，因為疫情被炒熱的神藥瑞德西韋，2015年就被認定為治療埃博拉病毒的孤兒藥，但該適應症至今仍未獲批。

　　也就是説，孤兒藥資格只是提高其上市成功率而已，有數據稱，處於臨牀1期的獲得孤兒藥認證的腫瘤藥成功上市的概率為23.0%。

　　此次和黃醫藥索凡替尼也已獲得FDA的快速審批通道，也在2019年獲得了胰腺神經內分泌瘤治療的孤兒藥資格認定，貌似通行證會手到擒來。

　　事實上，各疾病領域中，腫瘤藥在美國FDA獲批的成功率是最低的。

　　更何況，孤兒藥的上市之路也相當漫長。有分析稱，自1983年到2020年，美國孤兒藥從獲批到上市，平均時長將近5年，這期間也充滿着不確定性。

　　一個值得思考的問題是，為何幾款經典PD-1類產品，如K藥、O藥、T藥、I藥，都沒有在美國申請鼻咽癌的適應症？

　　有業內專家對健識局表示，美國鼻咽癌患者羣體太小，其它幾款PD-1沒有必要來跑馬圈地。健識局注意到，美國每10萬人中只有1人患鼻咽癌，即使是中國發病率最高的地區，每10萬人也只有21人患病。

合作伙伴是否給力

　　合作伙伴也是出海成功與否的要素。選擇巨頭就一定順暢嗎？禮來和信達的合作就給出了否定的答案。

　　各家公司選擇合作伙伴有不一樣的考量。牽手跨國巨頭不一是出海的最佳出路，還是那句話，鞋子合腳與否只有穿鞋的人才知道。

信達的貝伐珠單抗和君實的PD-1都找了Coherus這家公司。

　　Coherus成立於2010年，是美國一家后期臨牀生物平臺公司，主要商業模式是授權引進已上市產品在北美上市，成本較低。

　　2021年2月，君實將特瑞普利單抗在美國、加拿大的商業化權力授權給Coherus。儘管按照合作協議能收到3500萬美元的首付款，以及未來的銷售分成等。但有消息稱君實也高價收購了Coherus數千萬美元的股票，合作付出了不小的成本，一來一去，君實並沒有可觀的盈利。

　　君實方面則對健識局表示：股權投資主要是爲了加深合作綁定。選擇與Coherus公司合作，也是基於對方在美國商保、渠道和醫院的滲透能力，希望以此樹立品牌。當然，也不排除在其它國家和地區與跨國藥企合作的可能性。

　　不巧的是，就在君實宣告收到FDA回函公告的當天，信達收回了Coherus在美國和加拿大地區對貝伐珠單抗的商業化權益。

　　Coherus本來計劃於2020年底至2021年初向美國FDA遞交生物製品許可證申請，但並無后續事宜披露。

　　健識局注意到，Coherus在2022年一季度財報早有説明：已經停止開發信達的貝伐珠單抗，並將歸還權益。有分析其原因是，當地市場格局發生變化，已有多個競品出現，導致市場空間減少，價格持續降低。加上新冠疫情的負面影響，合作也被迫終止。這也是信達今年的第二次出海受挫。

　　相對於Coherus，禮來纔是信達選擇的忠實合作伙伴。早在2015年，雙方就在中國共同開發和商業化信迪利單抗。2020年8月，禮來獲得該產品在中國以外地區的獨家許可。雖然信迪利單抗這次出海失敗，但就在3月28日，禮來授權信達生物雷莫西尤單抗和塞普替尼在國內獲批后的獨家商業化權利，以及Pirtobrutinib未來在國內商業化的優先談判權。

　　信達與Coherus的合作失利，是否會影響到君實？君實的迴應是：Coherus是其理想的夥伴，授權的PD-1也是其首個新葯聯合療法，相信Coherus會把授權產品當成自己的主打產品。

　　蘿卜白菜各有所好，也滿足各自所需。基石藥業的舒格利單抗及CS1003選擇了EQRx公司，后者是一家2020年年初才成立的美國公司；麗珠PD-1選擇了BPTx，后者是一家開發下一代細胞因子免疫療法的生物技術公司；復宏漢霖的重組抗PD-1人源化單克隆抗體爲了出海東南亞，選擇了印度尼西亞製藥公司Kalbe Farma；百濟神州的替雷利珠單抗就選擇了諾華作為合作方。

　　每個公司的合作考量都不同。

需要拋棄投機心態

　　美國市場是創新葯企進軍全球市場的跳板，被FDA批准往往相當於獲得全球通行證，君實生物、信達生物、百濟神州、傳奇生物、復宏漢霖、基石藥業紛紛發力出海，看起來行業欣欣向榮，實際卻比理想骨感的多。

　　一家胰島素企業曾對健識局表示：海外市場尤其是美國市場不好進，從零開始，競爭太激烈，所以我們先考慮歐洲市場，美國市場以后看情況再説。

　　在2022年4月的一個創新葯出海討論會上，一位企業代表總結到：產品做得足夠好是一切的前提，不能爲了出海而出海。

　　另一個藥企代表則道出了部分藥企的投機心態：創新葯出海，不管能不能成功，起碼國內也能有個好的宣傳，國內市場也是一個利好。

　　隨着探路者的不斷試錯，業內也已逐步認清了現實：在美國進行獨立臨牀試驗是最保險的申報方式，當然經濟成本和時間成本也最高，這是國內藥企在美國尚未有過的舉動。

　　退而求其次，包含美國本土的國際多中心臨牀試驗申報可以同時進入多個海外市場，可能是最接地氣、也是有性價比的路徑，這需要高水平的臨牀管理和試驗方案制訂水平。

　　是時候拋棄投機心態了。

文 | 大衞