2025ADA大会PI临床视角解读

（转自：纪要头等座）

1、GLP-1药物靶器官保护证据

·靶器官保护证据梳理：GLP-1受体激动剂类药物中，部分已积累靶器官保护证据。最早上市的利拉鲁肽为每日一次注射药物，临床研究显示其在糖尿病患者中有明确心血管保护效应，获心血管保护适应症。司美格鲁肽作为每周一次的升级版药物，在糖尿病患者中通过syntax研究、心血管领域通过select研究获阳性结果，获糖尿病及单纯性肥胖患者的心血管保护适应症；其在糖尿病合并慢性肾脏病患者中开展的flow研究取得肾保护性结果，在糖尿病、单纯性肥胖患者中均获心肾保护适应症。美国礼来的替尔泊肽正在进行心血管保护适应症研究，该研究未完成，临床证据未发布；其在睡眠呼吸暂停（Osas）患者中的研究已见阳性结果。其他GLP-1类药物仅获降糖或减肥适应症，暂无器官保护证据。

·临床处方考虑因素：临床处方GLP-1类药物时，医生与患者关注点不同。医生更看重药物远期靶器官保护效应，尤其是心肾保护。处方时，医生会告知患者药物短期降糖、减重效果，还会强调长期心脏和肾脏获益，虽短期内效应不明显，但长期（如十年、二十年）会体现。患者因远期效应短期内不可见，更关注短期目标，如血糖降低幅度、体重减少程度，部分患者还关注药物能否改善脂肪肝。综合来看，首选药物需兼具心肾保护效应与良好短期疗效（如显著血糖改善或减重效果）。

2、减重适应症药物选择差异

·超重/非糖尿病人群选择要素：超重及非糖尿病人群选减重药时，核心关注两方面：一是体重能减多少（基线下降百分比），二是体重能减多快（减重速度），患者常问一个月及总体减重幅度。国内已获批的减重药，疗效和使用便利性有差异。替尔泊肽大数据表现最优，基线下降百分比最高且不良反应更温和；司美格鲁肽疗效次之。玛氏度肽刚上市，数据少，但作为国产新药，未来中国市场前景好。利拉鲁肽（日制剂）、贝那鲁肽（日三次）注射便利性低于周制剂。未来，减重药领域或出现双靶、三靶GLP 1受体激动剂，甚至口服GLP 1药物，前景良好。

3、多靶点及口服药物研发进展

·单靶GLP-1药物研发：国内单靶GLP-1药物研发主要分为两类方向：一是司美格鲁肽生物类似药，国内企业在此方向投入较大，大部分研发需一年以上时间，当前多处于半成或刚启动阶段，预计2027年可拿到数据并申报；二是改构非肽类药物，通过调整分子式和氨基酸结构开发，已有如伊苏帕格鲁肽等产品上市。在疗效方面，单靶药物主要适应症为降糖，不同药物在降糖效果上差异不大，糖化血红蛋白通常下降1%-1.5%，但个体差异显著，部分患者可达3%-4%甚至5%。减重效果是关键竞争点，若药物减重效果更优，可进一步申请体重管理适应症，且在糖尿病患者中应用前景更广阔。

·口服GLP-1药物进展：口服GLP-1药物主要分为两类：一类是口服司美格鲁肽肽类制剂，已获批糖尿病适应症，但减重适应症尚未获批，其心血管获益证据明确，2025年5月在相关会议上公布了心血管获益数据；另一类是口服小分子化药，生产成本低于肽类制剂，研发进展较（更多实时纪要加微信：aileesir）快的包括礼来的产品（国外）及国内企业产品，其中恒瑞已进入三期研发，部分国内企业处于二期阶段。若口服小分子化药未来获批减重和糖尿病双适应症，凭借成本优势，使用前景较好。

·双靶/三靶药物研发：双靶药物主要包括GIP+GLP-1受体激动剂（如礼来的替尔泊肽）和GCGR+GLP-1受体激动剂（如玛氏多泰），两类药物通过额外靶点激动增强减重效果，数据显示其减重效果优于单靶药物，且不仅减体重，还能减少体脂（尤其是内脏脂肪），对改善肥胖相关器官损害（如脂肪肝）预期更优。国内已开展替尔泊肽生物类似药研发，预计2027年可获试用证并上市。三靶药物以礼来的retatide为代表，其靶点为GIP、GLP-1和GCGR，二期数据显示其减重效果优于替尔泊肽。复合制剂方面，cagrisiran为司美格鲁肽与Amylin复合制剂，2025年公布的数据显示其减重效果基线下降22%-23%（未达前期预期的25%），与替尔泊肽效果持平；bimagrumab为GLP-1与增肌成分复合制剂，减重效果基线下降20%以上，且能增肌（保持瘦体重），体脂率改善更优；此外，2025年会议还公布了月制剂（每月注射一次）的二期数据，虽疗效提升有限，但可显著改善患者用药依从性。

4、药物安全性及不良反应分析

·不良反应特征与差异：GLP 1类药物主要不良反应为消化道反应，整体发生率在15%以内，临床医生可接受。真实世界中个体差异大，表现为0%或100%，即个体要么能用，要么不能用。双靶、单靶或更强靶向药物的消化道不良反应类似，未因疗效提升而增加。除消化道反应外，甲状腺肿瘤、胰腺炎、胆石症等其他不良反应发生率低，可忽略不计。目前临床研究未发现用药前可预判个体不良反应的生物标记物，仅通过询问病史预筛，如询问患者最近半年是否有胰腺炎病史。总体上，药物疗效提升时，安全性未明显降低。

Q&A

Q: GLP-1类药物在各靶器官保护方面目前有哪些证据积累？临床处方GLP-1类药物时主要关注哪些因素？

A: 全球主要上市且有靶器官保护证据的GLP-1受体激动剂包括：利拉鲁肽，其在糖尿病患者中显示明确心血管保护效应；司美格鲁肽，通过SYNTAX、SELECT研究获得心血管保护适应症，FLOW研究显示其在糖尿病合并慢性肾脏病患者中具有肾脏保护作用，目前已覆盖糖尿病、单纯性肥胖患者的心肾保护适应症；替尔泊肽正在开展心血管保护适应症研究但尚未完成，其在睡眠呼吸暂停患者中已显示阳性结果。此外，司美格鲁肽和替尔泊肽还在骨关节病、痴呆、脂肪肝等领域探索器官保护证据。其他药物仅获批降糖或减肥适应症，尚无器官保护证据支持。

Q: 临床处方时主要考虑哪些因素？

A: 临床处方时，医生更倾向选择具有心肾保护效应的药物，除告知患者降糖、减重等短期效果外，还会强调其远期心肾获益；患者更关注短期目标，如降糖效果、减重幅度及脂肪肝改善情况，同时会参考医生建议。兼具心肾保护与良好短期效果的药物为首选。

Q: 超重及非糖尿病人群处方GLP-1药物时，与糖尿病患者在药物选择要素上有哪些不同？

A: 超重及非糖尿病人群选择GLP-1减重药物时，与糖尿病患者存在差异，主要关注两点：用药后体重能减多少及能减多快。国内已获批减重适应症的GLP-1药物包括利拉鲁肽、司美格鲁肽、替尔博肽、玛氏度肽及国产贝那鲁肽。从数据看，替尔博肽减重效果最佳且不良反应更温和；司美格鲁肽次之。玛氏度肽因刚上市，仅基于GLORY 1等有限临床注册试验数据，真实世界数据不足，需进一步观察，但其作为国产新药未来市场前景良好。利拉鲁肽和贝那鲁肽因给药频率劣势，便利性不及周制剂。此外，未上市的周制剂及双靶/三靶、口服GLP-1受体激动剂等未来亦有较好发展前景。

Q: 同类GLP-1类药物的不良事件在真实世界中是否存在明确差异？多靶点药物临床试验中安全性及不良反（更多实时纪要加微信：aileesir）应发生率与单靶点药物相比如何？是否存在生物标志物或特定人群可用于提前筛选不良反应风险？

A: 数据显示，双靶、单靶及其他靶向GLP-1类药物的消化道不良反应发生率类似，疗效提升未伴随不良反应显著增加；目前尚未发现可在用药前通过生物标志物或特定人群筛选不良反应风险的方法；除消化道不良反应外，其他不良反应发生率较低，临床主要通过病史预筛评估风险，整体安全性未因疗效提升而降低。

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