Jaypirca®(吡妥布替尼)现已被美国FDA批准用于接受至少两种治疗方案的成人慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤患者，包括btk抑制剂和bcl2抑制剂

Jaypirca是第一种也是唯一一种非共价(可逆)BTK抑制剂，已被证明延长了BTK抑制的益处

在Bruin 1/2期试验中，接受了至少两种治疗方法的CLL/SLL成年患者，包括BTK抑制剂和bcl2抑制剂，总有效率为72%。

亚洲网印第安纳波利斯2023年12月1日电礼来公司(纽约证券交易所股票代码：LLY)今天宣布，美国食品和药物管理局(FDA)批准Jaypirca®(吡妥布替尼，100 mg和50 mg片剂)用于治疗患有慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤的成人患者，这些患者以前至少接受过两种治疗，包括一种布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂和一种bcl2抑制剂。Jaypirca在FDA基于开放标签、单臂、多队列、国际、1/2期Bruin试验的总体应答率(ORR)和反应持续时间(DOR)的加速审批途径下获得批准。1该适应症的继续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述1

Jaypirca是FDA批准的第一种也是唯一一种非共价(可逆)BTK抑制剂，是一种高度选择性的激酶抑制剂，可以在以前使用共价BTK抑制剂(ibrutinib、acalabrutinib或zanubrutinib)和bcl2抑制剂治疗的CLL/SLL患者中延长靶向BTK途径的益处。1，2 Jaypirca利用一种新的结合机制，并拥有先前使用BTK抑制剂治疗的患者靶向治疗的最大证据。1，2

“一旦CLL或SLL患者在共价BTK抑制剂和bcl2抑制剂疗法上取得进展，治疗就会受到限制，结果可能会很差，这使得Jaypirca的批准对这些患者来说是一个有意义的进步和亟需的新治疗选择，”德克萨斯大学MD Anderson癌症中心白血病系教授、医学博士、博士兼CLL部门主任William G.Wierda说。Jaypirca提供了一种新的治疗选择和不同的针对BTK的方法，为在Bruin 1/2期试验中病情恶化的CLL或SLL患者提供了高比例的临床益处，这些患者在使用共价BTK抑制剂和bcl2抑制剂治疗后病情恶化。

Jaypirca的标签包含对感染、出血、细胞减少症、心律失常、第二原发恶性肿瘤和胚胎-胎儿毒性的警告和预防。有关更多信息，包括配料修改，请参阅下面的重要安全信息和完整的预描述信息。

Loxo@Lilly首席执行官雅各布·范·纳尔登说：“FDA的这一批准--这是Jaypirca在2023年获得的第二次批准--强调了在Bruin试验中，继续利用BTK途径与Jaypirca治疗CLL或SLL患者的有效临床益处。”Jaypirca的前两个适应症代表着我们希望Jaypirca能够对患者产生的最终影响的开始，我们期待着看到涉及CLL、SLL和MCL的综合第三阶段开发计划的结果。 CLL协会首席医疗官兼执行副总裁Brian Koffman医学博士说：“通过引入共价BTK抑制剂和bcl2抑制剂，CLL的治疗环境得到了显著改善。然而，不幸的是，大多数患者最终将复发。”Pirtobrutinib的批准为患者提供了一个急需的选择，并在他们继续治疗过程中提出了新的可能性。

FDA的批准是基于Bruin 1/2期试验中患者子集的数据。疗效的评估是基于108名接受Jaypirca治疗的CLL/SLL患者，这些患者以前至少接受过两种治疗方案，包括BTK抑制剂和bcl2抑制剂。Jaypirca 200毫克每天服用一次，一直持续到疾病进展或不可接受的毒性。排除60天内淋巴瘤或异基因造血干细胞移植(HSCT)累及中枢神经系统(CNS)活跃的患者。在符合疗效标准的人群中，患者接受了之前五种治疗路线的中位数(范围：2到11)。之前最常见的BTK抑制剂是ibrutinib(97%)、acalabrutinib(9%)和zanubrutinib(0.9%)。77%(77%)的患者停止使用最后一种BTK抑制剂治疗难治性或进展性疾病。疗效是基于ORR和DOR确定的，由独立审查委员会(IRC)使用2018年国际慢性淋巴细胞白血病(IWCLL)标准进行评估。功效结果摘要如下：

结果

Jaypirca每天200毫克(N=108)

总体回复率

ORR，n

(95%CI，%)

78(72%)

63、80

中国公关，n

78(72%)

响应时间

中位数(范围)，月

3.7(1.7，27.9)

响应持续时间

中位数DOR，月(95%CI)

12.2(9.3，14.7)

CI，可信区间；PR，部分响应。

a基于Kaplan-Meier估计。估计中位随访期为15.7个月。

对整个Bruin研究人群的综合安全性分析评估了593名血液系统恶性肿瘤患者，每天服用200毫克Jaypirca作为单一药物。在这个集合的安全人群中，20%或更多的患者对Jaypirca治疗最常见的不良反应(AR)，包括实验室异常，是中性粒细胞计数下降、血红蛋白下降、疲劳、淋巴细胞计数下降、肌肉骨骼疼痛、血小板计数下降、腹泻、新冠肺炎、瘀伤和咳嗽。

在Bruin试验中，对110名CLL/SLL患者进行了Jaypirca的安全性评估，其中98%的患者至少接受了两种系统治疗，包括BTK抑制剂和bcl2抑制剂。其中60%(60%)的患者接触Jaypirca至少一年，14%的患者接触至少两年。ARS导致3.6%的患者剂量减少，42%的患者治疗中断，9%的患者永久停止使用Jaypirca。在超过1%的患者中，导致Jaypirca永久停止治疗的ARs包括第二原发恶性肿瘤、新冠肺炎和脓毒症。在接受Jaypirca治疗的患者中，56%的患者发生了严重的ARS。严重不良反应发生率大于或等于5%的患者为肺炎(18%)、新冠肺炎(9%)、败血症(7%)和发热性中性粒细胞减少症(7%)。

礼来致力于满足FDA加速审批途径的要求，包括尽快完成支持传统审批的确证性研究。旨在将该批准转换为传统批准的III期随机验证性试验是BRUIN CLL-321，其达到了无进展生存期（PFS）事件的目标数量，并达到了主要终点。于2023年11月与FDA分享了Topline结果，尽管这些数据尚未经过正式审查。BRUIN CLL-321是一项随机化III期试验，在已接受至少一种BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者中比较吡托昔单抗单药治疗与研究者选择的艾代拉里斯联合利妥昔单抗或苯达莫司汀联合利妥昔单抗。这些数据将在即将举行的医学会议上公布。Jaypirca未被批准用于BRUIN CLL-321人群。

这是继2023年1月加速批准后，FDA批准的第二个Jaypirca适应症，用于治疗至少两种全身治疗（包括BTK抑制剂）后复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。

Loxo@Lilly正在多项III期研究中研究Jaypirca治疗CLL/SLL。有关试验的详细信息可以通过访问clinicaltrials.gov找到。

有关其他信息，请参见以下重要安全性信息和完整处方信息。

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关于BRUIN 1/2期临床试验BRUIN 1/2期临床试验是正在进行的首次在人类，全球，多中心评估Jaypirca在血液恶性肿瘤患者，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL），小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），和套细胞淋巴瘤（MCL）。

该试验包括1期剂量递增阶段、1b期联合治疗组和2期剂量扩展阶段。I期研究的主要终点是最大耐受剂量（MTD）/推荐的II期剂量（RP 2D）。次要终点包括安全性、药代动力学（PK）和通过单药治疗的总缓解率（ORR）测量的初步疗效。1b期研究的主要终点是药物组合的安全性。次要终点是PK和通过药物组合的ORR测量的初步疗效。II期研究的主要终点是由独立审查委员会（IRC）确定的ORR。次要终点包括研究者确定的ORR、最佳总体缓解（BOR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性和PK。

关于Jaypirca®（吡托替尼）Jaypirca（吡托替尼，原名LOXO-305）（发音为jay-pihr-kaa）是一种高度选择性的（对BTK的选择性比临床前研究中测试的98%的其他激酶高300倍），非共价BTK是一种经过验证的分子靶点，在许多B-细胞白血病和淋巴瘤，包括套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。3，4 Jaypirca是美国FDA批准的口服处方药，100 mg或50 mg片剂，每日一次，200 mg剂量，与或不与食物同服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤简介CLL和SLL是一种生长缓慢的非霍奇金淋巴瘤，由白细胞发展而来。5，6 CLL是成人最常见的白血病类型之一。5在美国，CLL约占新发白血病病例的四分之一，今年约有18,740例新诊断的CLL病例。5，7 SLL在病理学和免疫表型上与CLL相同，主要区别是癌细胞的位置。5在CLL中，癌细胞存在于血液中，而在SLL中，癌细胞位于淋巴结中。5

JAYPIRCA的适应症Jaypirca是一种激酶抑制剂，用于治疗

这些适应症在基于响应率的加速审批下获得批准。这些适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

JAYPIRCA®(吡妥布替尼)的重要安全信息

感染：在接受Jaypirca治疗的患者中发生致命和严重的感染(包括细菌、病毒、真菌)和机会性感染。在一项临床试验中，≥3级感染发生在24%的恶性血液病患者中，最常见的是肺炎(14%)；致命感染发生在4.4%。出现败血症(6%)和中性粒细胞减少症(4%)。在慢性淋巴细胞性白血病/系统性红斑狼疮患者中，发生≥3级感染(32%)，其中致命感染的发生率为8%。机会性感染包括日本肺孢子虫肺炎和真菌感染。考虑对感染风险增加的患者进行预防，包括接种疫苗和抗菌药物预防，包括机会性感染。监测患者的体征和症状，及时评估，并进行适当的治疗。根据严重程度，减少剂量，暂时停用或永久停止使用Jaypirca。

出血：Jaypirca已发生致命和严重出血。3%的患者发生大出血(≥3级出血或任何中枢神经系统出血)，包括消化道出血；致命性出血(0.3%)。除瘀伤和瘀斑外，所有级别的出血发生率均为17%。大出血发生在服用Jaypirca的患者(0.7%)和不服用Jaypirca的患者(2.3%)。考虑与Jaypirca共同使用抗血栓药物的风险/好处。监测病人是否有出血迹象。根据严重程度，减少剂量，暂时停用或永久停止使用Jaypirca。根据手术类型和出血风险，考虑手术前和术后3-7天保留Jaypirca的益处/风险。

细胞减少症：Jaypirca可引起细胞减少症，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。在一项临床试验中，Jaypirca治疗的患者出现了3级或4级的红细胞减少，包括中性粒细胞减少(26%)、血小板减少(12%)和血红蛋白减少(12%)。4级中性粒细胞减少(14%)，4级血小板减少(6%)。在治疗期间定期监测完整的血细胞计数。根据严重程度，减少剂量，暂时停用或永久停止使用Jaypirca。

心律失常：接受Jaypirca治疗的患者发生心律失常。在一项对恶性血液病患者的临床试验中，接受Jaypirca治疗的患者中有3.2%的患者报告了心房颤动或扑动，其中3.5%的患者报告了3或4级的心房颤动或扑动。其他严重心律失常，如室上性心动过速和心脏骤停(0.5%)。有心脏危险因素的患者，如高血压或既往心律失常，风险可能会增加。监测心律失常的体征和症状(如心悸、头晕、晕厥、呼吸困难)，并适当处理。根据严重程度，减少剂量，暂时停用或永久停止使用Jaypirca。

第二原发恶性肿瘤：第二原发恶性肿瘤，包括非皮肤癌，在接受Jaypirca治疗的患者中有9%发生。最常见的恶性肿瘤是非黑色素瘤皮肤癌(4.6%)。其他第二种原发恶性肿瘤包括实体瘤(包括泌尿生殖系和乳腺癌)和黑色素瘤。建议患者使用防晒措施，并监测第二原发恶性肿瘤的发展。

胚胎毒性：Jaypirca可对孕妇造成胎儿伤害。在器官发生过程中给孕鼠服用吡妥布替尼会引起胚胎-胎儿毒性，包括胚胎-胎儿死亡和母体暴露(AUC)时的畸形，大约是推荐的200 mg/天剂量的3倍。建议有潜在胎儿风险的孕妇和有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次服药后的一周内使用有效的避孕措施。

Jaypirca患者不良反应

在恶性血液病患者的Bruin混合安全人群中，最常见的(≥为20%)不良反应是中性粒细胞减少(46%)、血红蛋白减少(39%)、乏力(32%)、淋巴细胞减少(31%)、肌肉骨骼疼痛(30%)、血小板减少(29%)、腹泻(24%)、新冠肺炎(22%)、瘀伤(21%)、咳嗽(20%)。

套细胞淋巴瘤

严重急性呼吸窘迫综合征发生率为38%。严重急性呼吸综合征(≥)发生率2%的患者依次为肺炎(14%)、新冠肺炎(4.7%)、肌肉骨骼疼痛(3.9%)、出血(2.3%)、胸腔积液(2.3%)、脓毒症(2.3%)。7%的患者在最后一次服用Jaypirca后28天内发生致命的急性呼吸窘迫综合征，最常见的原因是感染(4.7%)，包括新冠肺炎(占所有患者的3.1%)。

剂量调整和停止：ARS导致4.7%的患者剂量减少，32%的患者停止治疗，9%的患者永久停止Jaypirca。引起剂量调整的ARs>5%的患者包括肺炎和中性粒细胞减少症。在超过1%的患者中，导致永久停用的ARS包括肺炎。

≥中10%的患者为ARS(所有级别%；3-4%)：疲劳(29；1.6)，肌肉骨骼疼痛(27；3.9)，腹泻(19；-)，水肿(18；0.8)，呼吸困难(17；2.3)，肺炎(16；14)，瘀伤(16；-)，周围神经病变(14；0.8)，咳嗽(14；-)，皮疹(14；-)，发热(13；-)，便秘(13；-)，关节炎/关节痛(12；-)0.8)、出血(11；3.1)、腹痛(11；0.8)、恶心(11；-)、上呼吸道感染(10；0.8)、头晕(10；-)。

选择实验室异常(所有级别%；3级或4%)，在≥患者中10%的患者较基线恶化：血红蛋白下降(42；9)，血小板计数下降(39；14)，中性粒细胞计数下降(36；16)，淋巴细胞计数下降(32；15)，肌酐上升(30；1.6)，钙下降(19；1.6)，天冬氨酸转氨酶(17；1.6)，钾下降(13；1.6)，钠下降(13；-)，脂肪酶升高(12；4.4)，碱性磷酸酶升高(11；-)，ALT升高(11；1.6)，钾升高(11；0.8)。>5%的患者实验室4级异常包括中性粒细胞减少(10例)，血小板减少(7例)，淋巴细胞减少(6例)。

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤

56%的患者发生严重急性呼吸窘迫综合征。严重急性呼吸窘迫综合征(≥)发生率5%的患者为肺炎(18%)、新冠肺炎(9%)、脓毒症(7%)和中性粒细胞减少症(7%)。11%的患者在最后一次服用Jaypirca后28天内发生致命的急性呼吸窘迫综合征，最常见的原因是感染(10%)，包括败血症(5%)和新冠肺炎(2.7%)。

剂量调整和停止：ARS导致3.6%的患者剂量减少，42%的患者停止治疗，9%的患者永久停止Jaypirca。导致剂量减少>1%的不良反应包括中性粒细胞减少症；治疗中断>5%的患者包括肺炎、中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症和新冠肺炎；永久停止治疗的患者>1%包括第二原发恶性肿瘤、新冠肺炎和败血症。

≥中ARS(所有级别%；3-4%)10%的患者：疲劳(36；2.7)，瘀伤(36；-)，咳嗽(33；-)，肌肉骨骼疼痛(32；0.9)，新冠肺炎(28；7)，肺炎(27；16)，腹泻(26；-)，腹痛(25；2.7)，呼吸困难(22；2.7)，出血(22；2.7)，浮肿(21；-)，恶心(21；-)，发热(20；头痛(20；0.9)、关节炎/关节痛(19；1.8)、皮疹(19；0.9)、周围神经病(16；3.6)、头晕(15；-)、跌倒(14；0.9)、便秘(14；-)、失眠(14；-)、上呼吸道感染(13；2.7)、第二原发恶性肿瘤(13；2.7)、肾功能不全(12；6)、高血压(12；5)、神经病变(12；2.7)、粘膜炎(12；0.9)，食欲减退(12；-)，呼吸道感染(11；1.8)，室上性心动过速(10；5)。

选择实验室异常(所有级别%；3级或4%)，在≥患者中20%的患者较基线恶化：中性粒细胞计数下降(63；45)，血红蛋白下降(48；19)，钙下降(40；2.8)，血小板计数下降(30；15)，钠下降(30；-)，淋巴细胞计数下降(23；8)，丙氨酸氨基转移酶(23；2.8)，天冬氨酸氨基转移酶(23；1.9)，肌酐升高(23；-)，脂肪酶升高(21；7)，碱性磷酸酶升高(21；-)。>5%的患者实验室4级异常包括中性粒细胞减少(23例)。

药物相互作用

强的细胞色素P3A抑制剂：与Jaypirca联合使用会增加Pirtobrutinib的全身性暴露，这可能会增加Jaypirca Ars的风险。避免对Jaypirca使用强的CYP3A抑制剂。如果无法避免同时使用，请根据批准的标签减少Jaypirca的剂量。

强或中等的CyP3A诱导剂：与Jaypirca联合使用可减少吡妥布替尼的全身暴露，这可能会降低Jaypirca的疗效。避免将Jaypirca与强或中等的CyP3A诱导剂同时使用。如果不可避免地与适中的CyP3A诱导剂同时使用，请根据批准的标签增加Jaypirca的剂量。

敏感的CYP2C8、CYP2C19、CYP3A、P-gp或BCRP底物：与Jaypirca联合使用会增加它们的血浆浓度，这可能会增加对最小浓度变化敏感的药物与这些底物相关的不良反应的风险。在批准的标签中遵循对这些敏感底物的建议。

在特殊人群中使用

怀孕和哺乳：由于Jaypirca可能会对胎儿造成伤害，在开始使用Jaypirca之前，请核实具有生殖潜力的女性的怀孕状态，并建议在治疗期间和最后一次服药后一周使用有效的避孕措施。目前尚不清楚母乳中是否含有吡妥布替尼。建议女性在服用Jaypirca期间和最后一次服药后一周内不要母乳喂养。

老年应用：在恶性血液病患者的汇集安全人群中，与<65岁的患者相比，65岁的≥患者发生≥3级ARS和严重ARS的比率更高。

肾损害：严重的肾损害增加了吡托布替尼的暴露。根据批准的标签减少严重肾损害患者的Jaypirca剂量。

PT HCP ISI COMBO DEC2023

请参阅Jaypirca的预描述信息和患者信息。

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Jaypirca®是礼来公司、其子公司或附属公司拥有或许可的注册商标。

PP-PT-US-0760 2023 12

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礼来公司关于前瞻性声明的警示声明本新闻稿包含前瞻性声明(该术语在1995年的私人证券诉讼改革法中定义)，涉及Jaypirca®作为一种治疗成人套细胞淋巴瘤患者的方法，在至少两种系统疗法(包括BTK抑制剂)之后，以及作为治疗接受过至少两种先前治疗方法的慢性淋巴细胞性白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤的成人患者，包括一种BTK抑制剂和一种BCL-2抑制剂，反映了礼来公司目前的信念和期望。然而，与任何药品一样，药物研究、开发和商业化过程中存在巨大的风险和不确定性。除其他事项外，不能保证计划中的或正在进行的研究将按计划完成，不能保证未来的研究结果将与迄今的研究结果一致，不能保证Jaypirca将获得额外的监管批准，或Jaypirca将在商业上取得成功。有关这些和其他可能导致实际结果与礼来公司的预期不同的风险和不确定性的进一步讨论，请参阅礼来公司提交给美国证券交易委员会的10-K和10-Q表格文件。除非法律要求，礼来公司没有义务更新前瞻性陈述，以反映本新闻稿发布之日之后发生的事件。

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来源礼来公司