「我低估了中國管線」 ，全球RNAi拓荒者透視中國小核酸產業

（來源：動脈新醫藥）

撰稿｜武瑛港

編者按

BD從未像今天這樣重要，也從未像今天這樣複雜。License-in退潮，License-out屢創紀錄，NewCo快速興起，跨國藥企不斷前移佈局中國早期資產，傳統FA的角色邊界也在被重新定義。交易越來越頻繁，但真正值得關注的不只是金額，而是背后的邏輯與故事。 

我們不做交易信息的搬運工，而做產業邏輯的解構者。 

《BD深度觀察》欄目希望回答那些公告之外的問題：為什麼同樣的靶點、可比的數據，中國資產仍難擺脫「折價」？什麼樣的交易結構更能創造長期價值？透過每一筆BD，看懂創新葯產業的新變化。 

本期，我們跟隨全球小核酸領域的開拓者Stuart Milstein博士的國際視角，重新審視中國小核酸產業的爆發與挑戰。

Stuart Milstein博士是全球小核酸領域最早的開拓者之一，但中國藥企的突圍，曾讓他頗感意外。

2024年1月，中國小核酸企業舶望製藥與諾華就RNAi療法達成兩項獨家許可合作協議，首付款1.85億美元，潛在總價值高達41.65億美元。

這是第一個真正引起Milstein博士注意的中國創新葯企，他之前評估過很多歐美創新葯資產，在與諾華達成交易之前，也瞭解過舶望製藥，但沒有想到這家公司在多個關鍵心血管代謝靶點上佈局之深、覆蓋之廣，也沒有意識到部分資產竟然已經推進到了相當靠前的階段。

「我低估了中國生物技術生態系統，也低估了中國企業在RNA療法領域取得的進展。」Milstein博士感慨。

Milstein博士在RNA療法、遺傳學、基因組學與平臺生物學領域擁有超過25年經驗，曾在全球 RNAi療法龍頭企業Alnylam Pharmaceuticals 工作逾12年，參與了全球首個獲批的RNAi療法Onpattro、首款針對大適應症獲批的siRNA藥物Inclisiran（英克司蘭，后被諾華收購）的發現與優化。

同時他還是C16脂質偶聯技術發明人之一，以及主導開發了化學優化siRNA模板DV18/DV22，已成為行業通用標準之一。

2024年是中國創新葯BD交易的起勢之年，數量和金額雙雙創下新高，也正是這一年，Milstein博士開始密切關注中國的小核酸企業。

Milstein博士十分看好中國小核酸產業的創新與發展，同時他也直言，科學家應當專注於創新本身，去攻克那些無解的問題，靠創新取勝，而非拼速度。

「投資者應該做長線，Fast-Follow能帶來快錢，但真正的長期回報來自於支持那些有耐心的創新工作——去構建新平臺，解決此前無法解決的難題。」

01.

親歷小核酸的產業化

20世紀90年代末，Milstein來到冷泉港實驗室攻讀博士，冷泉港實驗室被稱為分子生物學的搖籃，也是全球生命科學界公認的「聖地」之一，誕生過8位諾貝爾獎獲得者。

在這里，1953年，詹姆斯·D·沃森首次公開演講，描述了DNA的雙螺旋結構；1951年，芭芭拉·麥克林托克發現了玉米基因在染色體上跳躍的現象；1977年，理查德·羅伯茨發現了斷裂基因和RNA剪接。

甚至星期六的凌晨3點都能在這里找到科學家。

冷泉港實驗室外有一片美麗的草坪，諾獎獲得者們會在這片草坪上散步，或者接受採訪。而這片草坪就在Milstein的實驗室外，他當時正在研究秀麗隱杆線蟲（C. elegans）——科學家正是藉助這種生物發現了RNAi。

草坪對面就是小核酸領域的另一位「大佬」Greg Hannon的實驗室，正在揭示哺乳動物細胞中RNAi的基礎生物學，后來他把RNAi從生物學現象，變成了全球生物醫學實驗室標配工具。

當時Milstein可能想象不到，自己未來會參與全球首個小核酸藥物Onpattro的研發和上市，成為該領域全球最早的開拓者之一，而他參與開發的另一款藥物，竟成爲了年銷量超10億美元的大單品。

2008年，小核酸仍是前沿領域，Milstein博士加入了Alnylam。「我從未在別處見過那麼堅定的信念，大家堅信正在做的科學研究，也堅信這類新葯真的能改變患者命運。」

當時許多基礎研究問題已經解決，小核酸在哺乳動物系統里得到驗證，siRNA介導的沉默效果在非人靈長類動物身上得到了證實。

但要把siRNA真正變成藥，把RNAi變成一種治療手段，還有很長的路。

Onpattro這款藥是小核酸時代的起點，而Milstein博士最早參與的項目之一，就是鑑定這款藥物里的siRNA分子，誕生的首個活性數據，可能現在還躺在他的某個實驗記錄本里。

2018年，Onpattro正式獲批上市，2023年-2025年共實現超7.8億美元的收入。

后續他又參與到了Inclisiran的開發，這是全球首個獲批用於心血管這類「大適應症」的小核酸藥物。

Inclisiran誕生於Alnylam的實驗室，經由The Medicines Company（MDCO）推進臨牀，最終被諾華以97億美元收入囊中，並推向全球市場，2025年全球銷售額達到了11.98億美元。

在Milstein博士看來，Inclisiran標誌着技術的成熟。「那個時候，我們對化學修飾如何影響生物學功能已經有了更深的理解，也懂得怎麼去改造分子，讓它們在保證安全和穩定的同時，還能發揮強效。」

「開發這兩款藥時，常常會低估靶點選擇的難題，我們需要找到能在臨牀中迅速驗證效果的靶點，比如Onpattro靶向的TTR，以及Inclisiran靶向的PCSK9，其蛋白都能分泌到血液中形成生物標誌物，通過簡單的抽血，直接追蹤蛋白的敲低情況，從而判斷藥效。」Milstein博士向動脈網表示。

基於超過15年的siRNA經驗，Milstein博士還主導開發經過化學優化的 siRNA 模板（DV18/DV22），該模板現已成為行業通用標準之一。

此后，Milstein博士在 Korro Bio擔任平臺生物學副總裁，參與建立了 ADAR 介導的 RNA 編輯平臺，並陪伴公司從種子輪成長至 B 輪；在Senda Biosciences（現Sail Biomedicine）擔任首席平臺官期間，他幫助公司完成了約 1.25 億美元的 C 輪融資，並推動其從研究型公司向研發型公司轉型。

如今，Milstein 博士是Sunrise BioVentures的聯合創始人，與創始人和投資者一起培育小核酸創新葯企，幫助早期公司走向成熟。他同時還擔任Aerska公司的首席平臺官，以及Orfonyx Bio公司的首席科學官。

02.

中國創新的兩面

從2024年起，中國創新葯的對外授權交易持續升溫，並迅速延伸至RNA領域。

除了舶望製藥，聖因生物15億美元的交易、瑞博生物超20億美元的交易都讓Milstein博士印象深刻，他希望到中國看一看。

2026年5月，Milstein博士首次來到中國，接觸了不少RNA療法公司、CRO、臨牀PI以及VC機構，他發現中國生物醫藥的生態系統正在越來越成熟，優勢也愈發明顯。

其中，Milstein博士對中國的IIT（研究者發起的臨牀研究）非常感興趣。

在他看來，隨着EsoBiotec憑藉IIT驗證被阿斯利康以10億美元收購，以及堯唐生物用IIT數據獲得了FDA的II/III期臨牀批准，國外生物技術界對這一路徑的興趣已經被徹底點燃。

根據動脈網此前調研，目前已有超過10家歐美RNA領域的企業明確表達了來中國做IIT的意向，甚至有美國罕見病公司正在籌備藉助中國IIT數據加速FDA獲批，以省下高昂的早期臨牀費用。 

目前Milstein博士仍在深入研究中國的IIT框架，他和在RNA治療領域的同行們，也都正在探索與中國醫院合作，希望以更快的速度和更低的成本，拿到POC（概念驗證）數據。「RNA療法的安全性已有充分臨牀驗證，我們不太擔心IIT患者出現不可逆的毒性。」

「當然，要讓IIT數據更好地對接FDA標準，符合各方利益，這依然需要時間，以及需要申辦方、FDA與中國監管機構之間更深入的溝通。我也非常尊重中國監管機構在速度與安全之間所做的平衡，畢竟患者安全始終是第一位。」Milstein博士告訴動脈網。

IIT代表了臨牀端的中國優勢，在更早期的研究端，Milstein博士則看到了一種結構性差異。

「西方醫藥產業界與大學或學術團隊的合作非常緊密，尤其是在新生物學或機制方面，但在中國，我們很少遇到學術衍生公司，儘管我們看到中國研究人員發表的高影響力論文越來越多，但其中很多創新都沒有實現商業化轉化。」

Milstein博士的觀察有數據支撐，有研究顯示，我國高校生物醫藥專利轉化率約6.1%，生物醫藥成果整體轉化率在5%左右，遠低於西方發達國家25%至30%的水平。

相比之下，1998至2022年，美國由高校教授團隊創立的學術衍生公司超1.7萬家，成為產業主流，而在中國，這種從高校實驗室直接裂變出公司的模式仍屬少數，資產更多是由產業界直接承接。

然而一旦進入工程化和臨牀推進階段，中國體系的爆發力就顯現出來了。

Milstein博士認為，這很大程度上源於中國人的勤奮，效率不僅來自基礎設施或技術，更來自人，無論是生物技術公司、製藥企業、服務提供商還是醫院。

03.

透視跨境BD交易

Milstein博士參與過多個小核酸項目的盡調，在涉及中國創新葯企的BD交易中，他認為最吸引國際買方的賣點是紮實的數據、清晰的FTO（自由實施權），以及在競爭隊列中處於領先位置、前方只有極少數美國或歐洲公司。

「我們聽説過許多交易最終破裂的案例，原因要麼是FTO問題，要麼是同一靶點競爭過於激烈，缺乏臨牀前數據差異化，或者失去了成為BIC的機會。」

據瞭解，FTO的核心是判斷一項技術能否在不侵犯他人專利權的前提下，自由開發並推向市場，這也是MNC盡調過程中一道關鍵的篩選環節。

因為小核酸賽道底層專利密集，重大訴訟賠償可能上億美元，買方不會為一個有侵權隱患的資產去賭全球市場被禁售的風險。

此外，Milstein博士發現中國藥企在確定DC（開發候選）時的標準，也與歐美買方有所不同。歐美買方通常要求必須有NHP（非人靈長類）數據纔會正式確認DC。至少在小核酸領域，NHP數據依然是降低人體轉化風險的金標準。

Stuart Milstein博士（第一排右二）

在這些篩選標準下，目前能跑出來的中國資產似乎有着高度集中的特徵。

Milstein博士表示，目前大多數完成BD交易的中國資產，都是靶向肝臟表達mRNA的GalNAc偶聯siRNA，主要用於心血管和代謝適應症。

例如舶望製藥與諾華的兩筆合作累計潛在金額超93億美元，標的均指向心血管代謝管線；瑞博生物與Madrigal的44億美元交易，明確基於肝靶向RiboGalSTAR平臺開發MASH siRNA療法。

有行業分析指出，GalNAc肝靶向技術的成熟，正推動siRNA適應症從罕見病向心血管、代謝等慢病快速拓展。

而且Milstein博士發現，圍繞Alnylam、Arrowhead、Dicerna等探索過的靶點，中國在打造BIC分子或雙靶點siRNA方面取得了巨大進展。「2025年，一家美國VC基金請我協助盡調一家中國生物技術公司的雙靶點siRNA，數據非常有説服力。」

中國企業確實在此方面優勢明顯，例如2025年9月，邁威生物的雙靶點siRNA藥物2MW7141，在臨牀前階段就與Aditum Bio設立的Kalexo Bio達成授權，總交易額最高10億美元。該交易被視為中國雙靶點小核酸早期出海的標誌性案例。

另外必貝特自主研發的AGT/PCSK9雙靶點siRNA藥物BEBT-701，定位為全球首創，2026年2月獲批臨牀，3月即完成首例給藥；以及樂普醫療子公司民為生物的PCSK9/ANGPTL3雙靶點siRNA藥物MWX205，是全球首個進入臨牀階段的同類雙靶點藥物。

這意味着，儘管中國企業在雙靶點組合等工程化迭代上跑出了全球首創的速度，但中國小核酸BD的主戰場，依然高度集中於已被驗證的肝靶向與心血管代謝賽道。

其底層優勢是中國企業在成熟技術平臺上的工程化迭代能力，能以極快速度做出BIC或雙靶點分子。但這一定程度上也表明，單純的肝內「內卷」可能難以持續，真正的下一波價值增量，在於肝外遞送和新靶點的突破。

對此，Milstein博士已經在中國的肝外遞送方面看到了潛力，包括神經肌肉、中樞神經系統、腎臟和心臟，不僅來自siRNA/ASO公司，也來自抗體/多肽公司與siRNA/ASO公司形成的合作。

在他看來，中國siRNA/ASO公司有機會與西方合作開發新靶點，無論是在肝臟內（包括轉錄因子、核受體輔因子、分泌蛋白調控因子等），還是肝臟外（尤其是單基因強關聯的罕見病），那纔是下一波創新的方向。

動脈網此前在訪談中瞭解到，國內小Biotech項目有一定的效率優勢，但缺乏在海外開展臨牀試驗的資金實力以及海外disease-specific臨牀團隊能力；但部分海外Biotech恰恰需要進展合適的項目，而且他們更擅長制定標準、識別靶點以及開展國際臨牀，不少海外合作方擁有較強的VC融資能力，雙方有很多潛在合作機會。

2025年6月靖因藥業與CRISPR Therapeutics的合作是這一模式的典型案例，雙方以50:50的成本和利潤分攤機制，在全球共同開發靶向siRNA療法SRSD107，靖因藥業獲得9500萬美元首付款，並有資格獲得超8億美元的里程碑付款。

「目前，我正與引航資本團隊合作，推動與中國生物技術和製藥企業在肝外遞送領域的合作。我相信，這類跨境合作能夠孕育出更多像Alnylam、Ionis和Arrowhead那樣的成功故事。」Milstein博士向動脈網表示。

據悉，引航資本是由前Jefferies投資銀行家盛達創立的專注於RNA療法中外跨境授權交易的精品投行，與Milstein博士的產業經驗高度契合。

從冷泉港的草坪到孵化器Sunrise的聯合創始人，Milstein博士始終踐行着「構建新平臺、解決無解難題」的長期主義，他深知中國在工程化迭代上的速度，也看到了早期轉化的斷層。