CNR1（CB1）：曾因"自殺風險"沉寂，如今重回減重賽道

（來源：藥研網）

利莫那班退市之后，CB1沉寂了近二十年。如今，這個靶點上有了新進展。

2008年，賽諾菲的利莫那班（rimonabant，商品名Acomplia）因抑郁、自殺相關風險等神經精神安全性問題在歐洲暫停銷售，2009年正式撤銷上市許可，FDA也始終未批准其上市[1,2,3]。此后，CB1減重藥物的開發長期停擺。

近年來，incretin類藥物已經大幅提高了肥胖治療的效果，但仍有患者療效不足、無法耐受，或者停藥后體重反彈，非incretin靶點因此還有開發價值[4]。而外周CB1調控的減重活性日前在人體研究中得到驗證，讓這個沉寂已久的靶點再次進入產業界視野。

2026年9月14日，Corbus Pharmaceuticals公佈口服外周限制性CB1反向激動劑CRB-913的CANYON-1研究（1b期）陽性頂線數據。20 mg、40 mg和60 mg三個劑量組都觀察到具有統計學顯著性的減重效果，截至第12周未見明顯平臺期；60 mg組第12周LS均數體重下降5.0%，完成研究的受試者中44.4%減重至少5%，最高個體減重達到13.4%[5]。

安全性上，188名接受CRB-913治療的受試者中，沒有報告嚴重或重度精神類不良事件，也沒有報告自殺傾向，精神類不良事件以輕至中度為主[5]。外周限制能否既保住減重活性、又降低中樞風險，是CB1重啟開發需要回答的核心問題之一，而這批數據給出了積極的早期臨牀信號。

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認識經典靶點CNR1（CB1）

大麻素受體1（Cannabinoid receptor 1，CB1R或CB1、CNR1）是一種G蛋白偶聯受體，由人類CNR1基因編碼，是內源性大麻素系統的重要組成部分[4]。

CB1屬於典型的七次跨膜GPCR，主要通過Gi/o蛋白介導信號轉導，也參與β-arrestin等信號通路。其內源性配體包括anandamide和2-arachidonoylglycerol，也可被植物來源大麻素及多種合成配體調節[4,6]。

Cannabinoid CB1 receptor structure and signaling.[8]

CB1在中樞神經系統中高度表達，也廣泛存在於肝臟、脂肪組織、胃腸道、胰腺及其他外周組織。它參與神經遞質釋放、食慾調節、能量代謝、炎症及疼痛感知等過程，長期以來是神經系統疾病、代謝性疾病和疼痛領域的研發靶點[4]。

CB1的藥理作用有明顯功能多樣性：它調控多種神經遞質和代謝信號，與食慾、能量平衡、疼痛、情緒以及糖脂代謝相關。信號層面也不簡單，不同配體可能誘導不同的受體構象，並進一步偏向G蛋白或β-arrestin等通路，這為開發具有特定藥理效應的偏向性配體提供了理論基礎[7]。

而CB1在中樞神經系統中廣泛分佈，這也是這一靶點過去受挫的原因：第一代CB1拮抗/反向激動劑能帶來減重和代謝獲益，但中樞CB1阻斷伴隨的神經精神風險最終成為主要障礙[1,2,3]。

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藥物研發進展與突破

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歷史教訓與新一代策略

第一代藥物折戟：2006年上市的CB1拮抗劑rimonabant雖展現減肥、降糖療效，但因中樞副作用於2008年撤市，CB1賽道一度沉寂[1,2]。

外周選擇性設計：新一代藥物通過限制中樞滲透降低風險。如諾和諾德收購的INV-202（monlunabant）針對外周CB1，用於糖尿病腎病，但II期試驗未達主要終點，已於2026年8月終止全部開發[9,10,11]；NIH開發的VIP36通過計算機建模優化結合模式，在動物模型中實現鎮痛效果且無中樞副作用[12]。

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結構生物學驅動的精準設計

信號通路偏向性調控：浙江大學團隊解析了CB1與β-arrestin1的複合物結構，揭示配體側鏈靈活性與口袋深度差異可分別偏向G蛋白或β-arrestin通路，為設計抗抑郁、鎮痛藥物提供新思路[7]。

多靶點協同機制：中科院團隊闡明瞭非諾貝特結合CB1並誘導Gq蛋白偶聯的分子識別機制，為理解CB1下游信號選擇性及老藥新用提供了結構依據[6]。

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新興適應症探索

代謝性疾病：CB1拮抗劑通過抑制食慾、改善胰島素敏感性成為減肥藥潛力靶點，外周限制性抗體 nimacimab 曾在 CBeyond 2a 期研究中評估單藥及與司美格魯肽聯用[13,14]。

神經精神疾病：星形膠質細胞CB1被證實通過調節血腦屏障完整性影響應激反應，為抑郁症治療提供新方向[15]。

疼痛管理：NIH的VIP36在慢性疼痛模型中展現長效鎮痛效果，其鎮痛有效劑量與中樞相關副作用之間存在約100倍的劑量分離，連續給藥表現爲有限耐受[12]。

CB1靶點的臨牀開發版圖

CB1靶向藥物曾短暫進入商業化階段，但此后長期沉寂。首款藥物rimonabant已於2009年在歐洲撤市[1,2,3]；其余外周限制性與偏向性分子仍集中在臨牀階段[4,5,13]。

目前尚未形成成熟的商業化產品，處於臨牀開發階段的主要有以下幾個項目:

Corbus Pharmaceuticals的CRB-913是一款口服、外周限制性的CB1反向激動劑，1b期CANYON-1已獲陽性結果，60 mg組第12周LS均數體重下降5.0%，未報告嚴重或重度精神類不良事件；完整數據將於2026年11月ObesityWeek公佈，2期單藥研究計劃2027年上半年啟動[5]。

諾和諾德monlunabant（INV-202）在2a期驗證了外周CB1反向激動的減重活性，但因耐受性呈劑量依賴、糖尿病腎病2期未達主要終點，已於2026年8月終止全部開發，並計提40億丹麥克朗減值[10,11,16]。

Skye Bioscience的nimacimab是一款外周限制性CB1負向別構調節劑抗體，26周單藥未達主要終點，聯合司美格魯肽顯示進一步減重信號；2026年第二季度終止CBeyond並暫停全部研發，瓶頸在給藥劑量與注射體積[13,14]。

Artelo Biosciences的ART26.12為選擇性FABP5抑制劑，1期單次遞增劑量研究已完成（線性PK、安全窗寬），計劃2026年第四季度啟動多次遞增劑量研究，首要適應症為CIPN[17,18]。

總結

總體來看，CB1正在從過去的中樞阻斷，向外周限制、信號偏向及更精準的藥理調控方向演進，減重之外，疼痛、代謝及神經精神疾病等領域也在持續探索。圍繞CB1靶點的藥物研發持續推進，也帶動了相關藥理研究工具的需求。

吉滿生物助力CNR1（CB1）藥物研發

吉滿生物推出CNR1（CB1）穩定過表達細胞系及抗體產品，覆蓋藥物篩選、功能驗證及機制研究等應用場景，為CB1靶點研究提供可靠的實驗工具。

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靶點相關細胞系：適用於藥物功能篩選、活性評價、藥效學研究及信號通路驗證

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高特異性抗體： 提供經嚴格驗證的抗體產品，支持流式細胞術、免疫組化、Western Blot、ELISA 等多種檢測應用，確保實驗結果準確可靠。

產品及數據展示

部分細胞係數據展示

GM-C37720

GM-C37720：Tango-H_CB1-CHO-K1 Cell Line

使用(-)-CP 55,940藥物功能穩定性驗證結果

該藥物使用(-)-CP 55,940藥物激活后，再使用Anti-H_CB1 hIgG4 Antibody(Nimacimab)抗體Block驗證結果如下

該藥物使用Anti-H_CB1 hIgG4 Antibody(Nimacimab)流式驗證結果如下

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驗證結果

GM-C37720 Tango-H_CB1-CHO-K1細胞系，經過多維驗證：(-)-CP 55,940 可穩定激活 CB1 受體，激動活性優異；Nimacimab 抗體可顯著阻斷受體信號；流式驗證細胞高表達人 CB1 受體。

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技術優勢

該細胞模型，基於Tango技術構建，直接反映β-arrestin通路激活，多級特異性事件串聯，假陽性率低。轉錄級信號放大，信噪比高，靈敏度優異。

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應用場景：

利用β-arrestin的通用招募機制，通過螢光素酶報告基因實現高靈敏度的定量讀出，用於篩選和驗證CB1偏向性化合物的活性。

部分抗體數據展示

GM-47472AB

Anti-H_CB1 hIgG4 Antibody(Nimacimab)

驗證結果

流式細胞實驗顯示，GM-47472AB 可特異性識別人源 CB1，在 CB1 穩定表達細胞中產生顯著增強的熒光信號，為 CB1 靶點的藥物篩選、結合活性評價及機制研究提供有力支持。

 參考資料

[1]European Medicines Agency. The European Medicines Agency recommends suspension of the marketing authorisation of Acomplia. 2008-10-23. https://www.ema.europa.eu/en/news/european-medicines-agency-recommends-suspension-marketing-authorisation-acomplia

[2] European Medicines Agency. Public statement on Acomplia (rimonabant): withdrawal of the marketing authorisation in the European Union. EMEA/39457/2009. 2009-01-30. https://www.ema.europa.eu/en/documents/public-statement/public-statement-acomplia-withdrawal-marketing-authorisation-european-union_en.pdf

[3] https://www.medscape.com/viewarticle/559144

[4] Talebloo J, Chawla E, Shahamati D, Shiv S, Gadde KM. Peripheral cannabinoid-1 receptor antagonists in clinical development: therapeutic potential for the management of obesity and related metabolic disorders. Expert Opin Investig Drugs. 2026;35(8):555–564. https://doi.org/10.1080/13543784.2026.2713043

[5] Corbus Pharmaceuticals. Corbus Pharmaceuticals Announces Positive Topline Data from CANYON-1 Study of Daily Oral CRB-913 for the Treatment of Obesity. 2026-09-14（NCT07310901）. https://ir.corbuspharma.com/sec-filings/all-sec-filings/content/0001193125-26-389829/crbp-20260914.htm

[6] Wang T, Tang W, Zhao Z, et al. Fenofibrate Recognition and Gq Protein Coupling Mechanisms of the Human Cannabinoid Receptor CB1. Adv Sci. 2024;11(14):e2306311.https://doi.org/10.1002/advs.202306311

[7] Liao YY, Zhang HB, Shen QY, et al. Snapshot of the cannabinoid receptor 1–arrestin complex unravels the biased signaling mechanism. Cell. 2023-12-14. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01267-9

[8] Walsh, K.B.; Andersen, H.K. Molecular Pharmacology of Synthetic Cannabinoids: Delineating CB1 Receptor-Mediated Cell Signaling. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6115. https://doi.org/10.3390/ijms21176115

[9]https://www.novonordisk.ca/content/dam/nncorp/ca/en/press-releases/2023/pr230810-inversago-english.pdf

[10] Novo Nordisk. Annual Report 2024. 2025-02-05. https://www.novonordisk.com/content/dam/nncorp/global/en/investors/irmaterial/annual_report/2025/novo-nordisk-annual-report-2024.pdf

[11] Novo Nordisk. Financial report for the period 1 January 2026 to 30 June 2026. 2026-08-04. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/353278/000117184326005184/f6k_080426.htm

[12] Rangari VA, O'Brien ES, Powers AS, et al. A cryptic pocket in CB1 drives peripheral and functional selectivity. Nature. 2025;640:265–273. https://doi.org/10.1038/s41586-025-08618-7

[13]Skye Bioscience and Redx Pharma Announce Transaction Agreement. 2026-08-14. https://ir.skyebioscience.com/sec-filings/all-sec-filings/content/0001628280-26-056968/skye-20260630.htm

[14] https://ir.skyebioscience.com/news-releases

[15] Dudek KA, Paton SEJ, Bandeira Binder L, et al. Astrocytic cannabinoid receptor 1 promotes resilience by dampening stress-induced blood–brain barrier alterations. Nat Neurosci. 2025. https://doi.org/10.1038/s41593-025-01891-9

[16] Knop FK, Kunos G, Dicker D, et al. Efficacy and safety of monlunabant in adults with obesity and metabolic syndrome: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(11):911–923（NCT05891834）. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(25)00216-5

[17] https://artelobio.com/pipeline/art26-12/

[18] Artelo Biosciences. Artelo Biosciences Provides Business Update and Reports 2026 Second Quarter Financial Results. 2026-08-13. https://ir.artelobio.com/news-events/press-releases