小核酸藥物突圍 大外包服務賦能

作者：高熹 閆宇聰（國信證券博士后工作站）

小核酸藥物正成為繼小分子藥物、抗體藥物之后創新葯領域的重要技術方向。與傳統藥物作用於蛋白質不同，小核酸藥物直接干預基因表達的上游環節，從源頭上調控致病蛋白的生成。根據Frost & Sullivan的統計，全球小核酸藥物市場規模已從2019年的27億美元增至2025年的69億美元，預計2034年將達到549億美元。在我國，小核酸藥物正迎來從管線佈局走向商業兑現的關鍵窗口期：進口新葯密集獲批，國產管線挺進III期臨牀，對外授權交易規模屢創新高。產業加速突圍的過程中，CRO/CDMO企業提供的小核酸專業化服務，為這一進程提供了關鍵支撐。

一、小核酸藥物：基因調控新賽道的商業化突圍

(一)從「調控基因」出發的新型藥物

小核酸藥物是由十幾個至幾十個核苷酸組成的短鏈核酸，通過干擾或調控基因表達實現治療目的。按照結構與作用機制，主要可分為反義寡核苷酸(ASO)、小干擾RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)、小激活RNA(saRNA)、核酸適配體、抗體—核酸偶聯藥物(AOC)、多肽—核酸偶聯藥物(POC)等類型。其中，ASO與siRNA是當前最成熟的兩種形式，ASO為單鏈結構，通過空間位阻抑制翻譯或調控前體mRNA剪切發揮功能；siRNA為雙鏈結構，藉助RNA干擾(RNAi)機制靶向降解mRNA。與傳統藥物相比，小核酸藥物的靶點理論上可覆蓋多數致病基因，給藥頻次可降至每半年一次甚至更低，為遺傳病、慢性代謝病等領域提供了全新的治療思路。

(二)小核酸藥物獲批提速

小核酸藥物的發展經歷了較長的技術積累期。1978年，研究人員首次提出ASO抑制病毒mRNA的翻譯；1998年，全球首款ASO藥物Fomivirsen在美國獲批，后因商業原因退市；2006年，RNAi機制研究獲得諾貝爾生理學或醫學獎，Merck & Co.和Roche等跨國藥企一度加大布局，但受遞送效率低、穩定性差、免疫原性強等問題制約，行業進展緩慢。2014年，以N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶聯為代表的肝靶向遞送技術取得突破，小核酸藥物重回發展快車道。2018年，全球首款siRNA藥物Patisiran獲批上市，此后Inclisiran、Vutrisiran等重磅產品相繼問世。2026年8月，Bepirovirsen在日本獲批，成為全球首款用於慢性乙肝功能性治癒的小核酸藥物。小核酸藥物的治療版圖正從罕見病向血脂異常、血友病、高血壓、乙肝等重大疾病領域加速拓展。

(三)三大技術支柱與多重研發難點

商業化兑現的背后，是化學修飾、遞送系統、長效化三大技術支柱的持續突破。化學修飾方面，硫代磷酸酯修飾有利於提高核酸的抗酶解能力和與血漿蛋白的結合能力，核糖2'位修飾可以增強藥物與靶mRNA的結合性、抑制核酸酶的水解、減弱體內免疫原性，並賦予一定的脂溶性；遞送方面，GalNAc偶聯實現肝細胞精準靶向，AOC、POC等則支撐起肝外組織遞送的探索；長效化方面，給藥周期已從每周一次演進至每半年一次，部分在研產品正向一年一針邁進。

與此同時，小核酸藥物研發仍面臨多重難點。一是肝外仍缺乏成熟的遞送方案；二是合成工藝複雜，固相合成過程易產生短鏈、氧化等雜質，放大生產與純化控制難度較大；三是亞磷酰胺單體、GalNAc配體等關鍵原料供應存在依賴；四是小核酸藥物的生物分析、非臨牀評價方法學與監管標準曾長期缺位。上述難點單靠藥企一己之力突破，成本高、周期長，專業化分工因而成為產業共識，也為CXO企業打開了成長空間。

(四)商業化加速與市場擴容

從銷售數據看，小核酸藥物的商業價值已獲充分驗證。Alnylam 2025年全年產品淨收入達29.87億美元，其中治療轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性的Vutrisiran銷售23.14億美元，同比增長138%；Novartis的Inclisiran 2025年全年銷售額達11.98億美元，同比增長59%。研發端熱度不減，根據Frost & Sullivan的統計，截至2025年12月，全球已有超百款siRNA候選藥物進入臨牀開發階段。

(五)中國市場：政策護航下的多維突圍

我國市場正成為全球小核酸藥物版圖中增長最快的一極，政策、產品、商業三個維度同時發力。

政策層面，工業和信息化部等九部門印發的《「十四五」醫藥工業發展規劃》明確提出「發展基於反義寡核苷酸、小干擾RNA、蛋白降解技術等新型技術平臺的藥物」；2025年1月，國務院辦公廳發佈《關於全面深化藥品醫療器械監管改革促進醫藥產業高質量發展的意見》，要求審評審批資源更多向臨牀急需的重點創新葯傾斜，並對罕見病用藥給予市場獨佔期；2025年6月，國家醫保局、國家衞生健康委聯合印發《支持創新葯高質量發展的若干措施》，商業健康保險創新葯品目錄等配套機制相繼落地。

產品層面，治療脊髓性肌萎縮症的ASO藥物Nusinersen於2019年在華獲批；2023年8月，Inclisiran獲國家藥監局批准，成為我國首個獲批的siRNA藥物，並在2025年12月公佈的國家醫保藥品目錄中通過談判以乙類納入，自2026年1月1日起執行，限定用於他汀類藥物治療不達標或不耐受的患者；2025年12月以來，Fitusiran、Eplontersen、Plozasiran三款新葯在一個月內密集獲批，其中Plozasiran系全球首款獲批的APOC3靶點siRNA藥物，用於家族性乳糜微粒血癥綜合徵，自FDA批准到國內獲批間隔不到3個月，基本實現全球同步。

國產創新力量也在快速逼近商業化。雖然目前尚無國產自主研發的小核酸藥物獲批上市，但多個管線已推進至后期臨牀階段。石藥集團PCSK9靶點siRNA已啟動兩項III期臨牀，成為首個進入III期臨牀的國產PCSK9 siRNA；恆瑞醫藥AGT靶點siRNA進入II期臨牀；瑞博生物PCSK9靶點藥物進入III期、APOC3靶點藥物在國內進入II期；浩博醫藥乙肝ASO藥物進入III期臨牀；悦康藥業多款siRNA管線相繼在中美獲批開展臨牀試驗。

交易與資本層面，中國小核酸資產的價值正獲得全球市場反覆確認。2024年1月，Novartis與舶望製藥達成合作，首付款1.85億美元、潛在總價值最高41.65億美元；同月，瑞博生物與Boehringer Ingelheim達成總金額超20億美元的平臺合作。2025年5月，靖因藥業與crispr therapeutics達成合作，里程碑總額超8億美元；同年9月，Novartis與舶望製藥再度擴大合作，交易包含1.6億美元預付款、潛在里程碑總額最高52億美元；同月邁威生物與Aditum Bio達成最高10億美元的授權合作；同年11月，聖因生物與Eli Lilly & Co.達成潛在總價值最高12億美元的合作。進入2026年，交易熱度不減，僅2月一個月內就密集落地三筆，聖因生物與Roche旗下Genentech達成全球許可合作，首付款2億美元、潛在總價值最高15億美元；瑞博生物將6款代謝功能障礙相關脂肪性肝炎(MASH)在研siRNA授權給Madrigal，首付款6000萬美元、潛在總價值最高44億美元；前沿生物將兩款針對腎病等炎症驅動疾病的siRNA授權給GSK，首付款4000萬美元、總金額最高約10億美元。

資本市場上，瑞博生物於2026年1月9日登陸港交所，成為中國小核酸第一股，募資超18億港元；聖因生物完成超1.10億美元B輪融資，浩博醫藥完成1.20億美元C輪融資；中國生物製藥以最高12億元全資收購赫吉亞生物，傳統藥企通過併購快速卡位小核酸賽道。

二、CXO賦能：打通小核酸研發生產關鍵環節

(一)研發端：從序列設計到IND申報的專業化賦能

小核酸藥物的早期研發高度依賴專業化技術平臺。在藥物發現環節，CRO企業圍繞靶點驗證、序列設計、化學修飾優化提供服務，將候選分子的設計周期大幅壓縮，陽光諾和建立了小核酸藥物載藥系統開發平臺，奧鋭特與華東師範大學共建AI小核酸藥物發現聯合實驗室，探索人工智能輔助的序列與修飾設計；在非臨牀評價環節，益諾思等企業累計完成小核酸藥物評價項目超百項，覆蓋藥效學、藥代動力學、安全性評價與生物分析全鏈條。平臺型CRO的價值開始體現在業績上，成都先導基於寡核苷酸的藥物研發平臺2025年實現收入7526.04萬元，同比增長57%。行業標準同步建立：2025年4月，石藥集團、成都先導、益諾思等作為主要起草單位參與編制的《小核酸藥物遞送系統技術要求》團體標準正式發佈，填補了該領域標準空白。

(二)生產端：從克級合成到產能矩陣的產業化支撐

生產製造是小核酸藥物商業化的另一道門檻。小核酸原料藥主要採用固相亞磷酰胺合成法，對合成規模、純化工藝和雜質控制的要求遠高於小分子藥物，從實驗室克級樣品放大到商業化生產需要跨領域工程能力，CDMO企業正成為承接這一環節的主力軍。藥明康德的TIDES平臺提供覆蓋寡核苷酸及其單體、連接子、配體和偶聯物的全品類服務，服務能力橫跨國內與海外，國內落子上海、常州、無錫、泰興、天津，海外佈局新加坡、美國特拉華州米德爾頓和瑞士庫威，形成從藥物發現到商業化生產的一體化小核酸CRDMO交付能力，2025年TIDES業務(多肽與寡核苷酸)收入達113.70億元，同比增長96%。凱萊英2025年化學大分子(多肽與寡核苷酸)CDMO業務收入10.28億元，同比增長124%，小核酸產能從2025年末的120mol擴充至2026年的180mol，其位於天津經開區核酸醫藥產業園的化學大分子創新葯CDMO一體化項目於2026年6月開工，總投資約20億元。諾泰生物在杭州下沙生產基地和連雲港工廠擁有合計噸級的寡核苷酸原料藥生產能力，單次合成最大規模可達1800毫摩爾。藥石科技提供500余種核苷、亞磷酰胺單體等分子砌塊，並實現公斤級GalNAc項目交付。從市場空間看，根據Frost & Sullivan的數據，全球寡核苷酸CDMO市場規模已從2018年的5億美元增至2025年的31億美元，預計2032年達184億美元，成長空間廣闊。

(三)監管與標準：從起步探索到逐步完善

2026年2月，國家藥監局藥審中心發佈《化學合成寡核苷酸藥物(創新葯)藥學研究技術指導原則(試行)》，這是專門針對化學合成寡核苷酸藥物藥學研究的指導原則，覆蓋ASO、siRNA、核酸適配體等品種，對原料藥與製劑工藝、質量控制等提出系統要求。監管標準的落地，一方面為國產小核酸藥物的申報提供了明確路徑，另一方面也對企業的工藝開發與質量研究能力提出更高要求，這為CXO企業提供了明確的服務空間，具備完整CMC能力和合規申報經驗的頭部企業，能夠幫助創新葯企更快滿足新標準，縮短從實驗室到臨牀的周期。

(四)全球化佈局與風險應對

外部環境方面，2025年12月18日簽署生效的美國《2026財年國防授權法案》以第851節形式納入修訂后的《生物安全法案》，法案不再點名具體企業，轉而採用動態清單管理並設置過渡期，對純商業合作的影響較為有限。面對全球供應鏈區域化趨勢，頭部CXO正加速佈局海外產能，藥明康德持續推進新加坡基地建設，凱萊英等企業也通過海外產能完善屬地化服務能力，「在全球、服務全球」成為行業共識。

三、總結與展望

小核酸藥物的突圍，本質上是技術、政策、資本三重力量共同作用的結果。遞送與化學修飾技術的成熟，讓調控基因從科學設想變為上市藥物；政策與醫保體系的完善，讓創新葯「進得來、用得起」；跨國藥企的持續投入，則驗證了中國小核酸資產在全球價值鏈中的位置。在這場突圍中，CXO正從「配套角色」走向「產業基礎設施」：研發端，專業化平臺把候選分子推向臨牀的速度不斷加快；生產端，從單體到原料藥、從克級到噸級的產能矩陣加速成形；合規端，行業標準與監管框架的完善為規模化放量鋪平道路。

展望未來，小核酸CXO行業將呈現三大趨勢。一是一體化CRDMO成為競爭制勝關鍵，能夠貫通研發與生產全鏈條的企業將獲得更強的客户粘性；二是核心技術創新取代簡單產能擴張成為增長引擎，具備遞送技術、化學修飾、偶聯技術等硬實力的企業將在高附加值市場中突圍；三是全球化佈局進入深水區，海外產能與屬地化合規服務能力將決定下一輪競爭格局。挑戰同樣不容忽視：靶點與適應症同質化帶來的研發內卷競爭、醫保談判下的價格壓力、地緣政治與供應鏈風險，以及產能爬坡階段的利用率波動，都需要行業審慎應對。

從跟跑到並跑，我國小核酸產業的突圍路徑已經清晰。隨着遞送技術、化學修飾與產能建設的持續推進，小核酸藥物的臨牀價值與商業價值有望進一步釋放；而專業化CXO服務體系的完善程度，將在很大程度上決定我國在該賽道中的全球競爭位次。