Revolution之后， 誰能接棒KRAS新的高光？

（來源：深藍觀）

 一二 | 撰文

2026年8月26日，美國FDA提前批准了Revolution Medicines的RMC-6236/daraxonrasib（商品名Rasonque）用於既往經治的轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）成人患者。在關鍵性III期RASolute 302試驗中，該藥物將患者的中位總生存期（OS）延長至13.2個月（化療組為6.7個月），死亡風險相對降低約60%。

從第一個靶向KRAS G12C 的藥物索托拉西布 (sotorasib / Lumakras™) ，即AMG510——KRAS夢開始的地方，於2021年5月獲FDA加速批准算起，KRAS靶向藥物的商業化之路至今已有5年。

G12C一向被認為是KRAS 中成藥性最低垂的果實，但已經獲批的幾個藥物由於各種原因業績平平。Adagrasib 在結直腸癌的確證性研究更是未達到研究設定的雙重主要終點。 

如果説索托拉西布的獲批打破了幾十年來KRAS「不可成藥」的標籤，那麼daraxonrasib在后線PDAC中取得的突破性數據，纔算真正有了些「治療革命」的味道。 

而作為覆蓋適應症更廣泛的泛RAS首發藥物，daraxonrasib確立了這個賽道的商業價值基準。其高昂的定價（近4萬美元/月）直接拉高了同類管線的商業天花板，在資本市場則真正把KRAS這個賽道推向估值高光——行業預期其全球年銷售額峰值有望突破百億美元。

高定價與高預期的雙重疊加，Revolution Medicines 的市值也達到了470 億美金, 遠遠超出了當年輝瑞收購Seagen的交易總額。  

然而，當最初的掌聲平息，行業需要面對的現實問題纔剛剛浮現：KRAS領域的競爭格局是否已經塵埃落定？

答案很可能恰恰相反。

Daraxonrasib作為一款泛RAS(ON)抑制劑，其獲批極大地抬高了后線胰腺癌的治療門檻，但並未關閉后來者的窗口；它驗證了持續RAS通路抑制的巨大臨牀價值，卻也把競爭焦點從「藥物是否有效」，推向了「誰能成為更安全、更適合長期給藥且能走向一線的治療基石（Backbone）」。

腫瘤治療領域的過往發展，或許能為我們帶來啟示。

-01-

me-too窗口收窄：從「廣譜覆蓋」到「精準打擊」

有觀點把daraxonrasib視為KRAS領域的終結者，因為它是一個「泛RAS抑制」產品，對於其余聚焦更細的KRAS靶向產品是一種擠兑。

但這種判斷低估了實體瘤治療迭代的複雜性。

先行者的最大價值在於確立了三件事：RAS通路具有不可替代的戰略價值；持續抑制該通路能帶來生存轉化；該領域值得產業界與資本進行長期重注。

但這也意味着后來者面對的不再是化療歷史數據，而是具備隨機III期OS獲益、寬泛標籤與先發優勢的上市藥物。

客觀而言，同類泛RAS抑制劑或泛KRAS 抑制劑若僅憑相近的單臂ORR進入二線胰腺癌，me-too窗口已經大幅收窄。

但開拓者並不必然等同於最終的標準答案。

Daraxonrasib的廣譜特性使其能夠覆蓋多種突變型及野生型RAS蛋白，帶來了人群覆蓋面的優勢；但廣譜抑制對野生型RAS的持續阻斷也天然帶來了系統性毒性負擔。

臨牀數據顯示，daraxonrasib  ≥3級治療相關不良事件（TRAE）發生率超過四成，皮疹、腹瀉、口腔炎、肝毒性等不良事件甚為嚴重。隨着臨牀應用走向更大樣本、更長周期以及一線聯合用藥場景，這些不良反應的管理難度將直接影響藥物與其他療法聯合的可行性和患者的生活質量。

這正是安全性更優的選擇性抑制劑依然具備廣闊生存空間的原因。

Pan-RAS方案證明了「通路打得通」，而針對特定突變（例如KRAS G12C，G12D和 G12V）的選擇性方案則致力於證明「能夠打得更精準、更安全、更易於聯合，從而支持更長期的患者管理」。

選擇性抑制劑理論上可減少對野生型RAS的抑制以拓寬治療窗；其核心價值不在於簡單正面替代daraxonrasib，而在於憑藉更高的治療指數，進入其相對薄弱的瘤種、前線治療次序及更具包容性的聯合方案中。

-02-

聯合治療重塑格局：KRAS下半場的評價維度

縱觀腫瘤治療史，單藥突破往往負責打開一扇大門，而聯合治療才真正決定長期的市場格局。

化療時代如此，靶向治療時代的EGFR、HER2如此，免疫治療時代的PD-1/PD-L1同樣如此。伊馬替尼開啟了精準靶向的序幕，但依然迎來了二代、三代TKI的持續迭代；PD-1重塑了免疫版圖，也經歷了複雜的適應症拓展和療效邊界的再定義。 

KRAS領域顯然也不會例外。

進入下半場，競爭的維度不再侷限於單藥數據上「ORR高几個百分點」或「PFS長几個月」的表層比拼，而是必須迴歸到更根本的臨牀考量：哪些適合作為聯合治療的基石藥物？誰能與現有的標準療法（如EGFR抗體、化療、免疫治療）產生協同？誰擁有進入一線治療的安全窗口？誰能有效應對腦轉移等迫切的臨牀未滿足需求？

如果以這些高階問題重新審視當前的賽道，KRAS 突變中最大的G12D選擇性抑制劑，其差異化定位開始凸顯出獨特的產業邏輯。

-03-

KRAS G12D賽道圖景：高選擇性與治療指數的角逐

Daraxonrasib的最大優勢在於「廣」。它如同霰彈槍，覆蓋多種RAS突變，特別是在PDAC這類KRAS突變高發且極其缺乏有效治療手段的癌種中，具備快速擴大人群的潛力， 就像早期的非選擇性激酶抑制劑。

但「廣」的代價是更高的系統性通路抑制壓力，為藥物的安全性和聯合治療的兼容性帶來了更大挑戰。

在這一背景下，覆蓋約40%PDAC患者、12%結直腸癌（CRC）患者及部分非小細胞肺癌（NSCLC）患者的KRAS G12D選擇性抑制劑，正憑藉「精準」和「高治療指數」的潛力，成為daraxonrasib這類廣譜抑制劑重要的競爭對手。

Revolution Medicines本身在KRAS G12D的佈局也體現出其戰略考量。目前全球真正進入臨牀開發階段並受到高度關注的KRAS G12D抑制劑並不多，第一梯隊主要包括RMC-9805（Zoldonrasib）、GFH375、HRS-4642以及TSN1611等。

· RMC-9805：依託Revolution Medicines的技術平臺，該分子早期數據驗證了對KRAS G12D選擇性抑制的活性。但作為一款僅靶向ON狀態蛋白的共價分子膠，其在更大規模人群中的療效與安全性仍需進一步披露。此外，開發團隊嘗試將其與daraxonrasib聯用的策略，在機制重疊風險及毒性疊加層面仍存在不確定性。Revolution Medicines將RMC‑9805置於次要研發優先級，背后或許也有這一層因素的考量。

· GFH375：作為國內已進入III期臨牀的代表性項目，其單藥展現出了明確的抗腫瘤活性。不過，從勁方獲得海外權益的合作方Verastem，在美國的臨牀推進節奏相對平緩，后續全球多中心數據的釋放進度值得關注。

· HRS-4642：作為國內另一款已步入III期臨牀的管線，其聯合白蛋白結合型紫杉醇和吉西他濱（AG方案）在KRAS G12D突變的晚期一線PDAC患者中，展現出令人鼓舞的抗腫瘤活性。但值得注意的是，該分子目前採用的是注射給藥模式。在腫瘤治療日益強調慢病化、長期生存管理的當下，相較於口服制劑，注射劑型在患者長期用藥依從性、以及與其它標準療法靈活組合的臨牀便利性方面，存在一定的現實侷限。

· TSN1611：泰勵生物在中美同步開發，並保留完整全球權益；與 GFH375 類似，它可同時覆蓋 KRAS G12D 的 ON 和 OFF 狀態。其競爭重點放在治療指數、腦轉移，聯合治療和一線治療機會。中美臨牀同步推進，也有助於更早優化跨人群給藥方案。在1200 mg BID 最高劑量下，57例安全性分析未見4級或5級 TRAE，3級TRAE發生率為8.8%，無患者因毒性停藥，也未見≥3級肝毒性。一線 NSCLC 的早期數據尤為亮眼，ORR 為80%（4/5例），DCR 為100%，並出現腦轉移顱內療效信號。 結合與西妥昔單抗治療 CRC、與 GnP 治療 PDAC 的聯合佈局，TSN1611 有機會成為更大治療組合中的基石型藥物；后續療效和耐受性仍待驗證。

此外，RNK08954、DN022150 等項目也在今年 ASCO 披露了早期數據。G12D 賽道更看重適應症、聯合策略和安全性等差異化能力。

高選擇性 KRAS G12D 藥物的覆蓋人群雖小於daraxonrasib 等泛 RAS 抑制劑，但對 PDAC、CRC 和 NSCLC 的長期管理價值正在顯現。

不同瘤種的耐藥機制和微環境差異明顯，聯合治療將決定賽道下半場。能支持長期口服、保障依從性並適配組合治療的藥物，未來更有機會進入全球定價和藥物經濟學評價的核心位置，更容易獲得支付端青睞。

-04-

標準方案的定義權仍在演進之中

Daraxonrasib的獲批是整個RAS研發史上的里程碑，它讓行業看到了攻克這一經典靶點的確定性。但這絕非競爭的終局，而是一場更高維度競賽的發令槍。 

單藥突破證明了成藥可能，而誰能在療效、長期耐受性與聯合治療可行性之間達成更優平衡，誰才能在后線甚至前線治療中沉澱為真正的標準方案。

掌聲屬於開創者，也屬於整個賽道。隨着精準治療邏輯的持續深化，KRAS領域下半場的競爭纔剛剛拉開序幕。