小分子藥企圍獵偶聯藥物

原標題：小分子藥企圍獵偶聯藥物

國產創新葯又又又出海了。

9月3日，和黃醫藥將一款尚未進入臨牀的HMPL-A830抗體靶向偶聯藥物授權給GSK。

根據公告，GSK將獲得HMPL-A830除中國內地、中國香港、中國澳門和中國臺灣以外的全球開發和商業化權利。

而和黃醫藥將獲得1.1億美元首付款、最高11.85億美元的開發、註冊和商業化里程碑付款，以及基於淨銷售額的分級特許權使用費，潛在總對價最高可達12.95億美元。

雖然和黃醫藥需要承擔全球I期開發項目的成本，但一款臨牀前分子拿到1.1億美元的首付款，已經相當可觀。不過，和黃醫藥這單出海，核心看點並不在交易金額。

過去幾年，一批原本深耕小分子賽道的18A藥企，紛紛將偶聯藥物納入核心研發版圖，走出了差異化的創新路線。

比如，和黃醫藥佈局以小分子抑制劑為載荷的抗體靶向偶聯藥物（ATTC）；加科思將KRAS抑制劑、STING激動劑整合至抗體遞送體系；英派藥業依託合成致死小分子管線，搭建雙載荷ADC平臺；和譽醫藥也在早期管線中佈局ADC項目。

和黃醫藥這筆重磅授權，預示着這類小分子藥企的偶聯藥物跨界創新，正從概念構想落地為商業化現實。

偶聯藥物的佈局

小分子藥企佈局偶聯藥物，早已算不得祕密。

早在2025年年報，和譽醫藥便披露了自身的ADC管線佈局。進度最快的分子P020已經推進至先導化合物優化階段。

P020的具體靶點、載荷和臨牀計劃目前尚未公開，但這個管線釋放出的信號很清楚：一家以小分子發現為基礎的公司，也在嘗試把抗體工程、靶點識別和小分子載荷放進同一套早期研發體系。

和譽醫藥並非孤例。時至今日，一批以小分子佈局見長的18A企業，已經在偶聯藥物領域完成了具備深度的管線佈局。

比如和黃醫藥，已經披露了兩款代表性項目。

HMPL-A251是靶向HER2的PI3K/PIKK ATTC，2025年12月啟動全球I/IIa期臨牀，用於HER2表達的晚期或轉移性實體瘤患者。

HMPL-A580則是靶向EGFR的PI3K/PIKK ATTC。和黃醫藥在2026年AACR公佈的臨牀前數據中稱，A580在EGFR高表達、EGFR突變或PAM通路改變的腫瘤模型中表現出更強敏感性，並在EGFR陰性細胞與EGFR陽性細胞共培養時觀察到旁觀者效應。該項目已於2026年3月啟動全球I期臨牀。

同樣深耕小分子賽道的加科思，偶聯藥物已經成為其重要組成。

其中，JAB-BX467預計在Q4申報IND。JAB-BX467是一款HER2-STINGa iADC，以STING激動劑作為功能性載荷，目標是在腫瘤微環境中招募淋巴細胞，把「冷腫瘤」轉化為「熱腫瘤」，從而探索解決部分患者對PD-1抗體無響應的問題。

另一款被公司寄予厚望的則是JAB-BX600，作為一款EGFR-KRAS G12Di tADC，以EGFR抗體作為靶向部分，以KRAS G12D抑制劑作為載荷。按照加科思的説法，該項目希望通過精準遞送和雙重作用機制，克服KRAS抑制劑單藥治療中可能出現的反饋耐藥。

能力的複用

小分子藥企做ADC，並不是把原有業務簡單加上一條生物藥管線。它們真正想複用的，至少有三類能力：對細胞內靶點和信號通路的理解，對小分子結構和藥化性質的掌握，以及在已有項目中積累下來的候選分子庫。

有些小分子不是機制不夠好，而是被給藥方式限制。例如，PI3K/AKT/mTOR通路參與腫瘤細胞的生長、存活和分裂，但相關抑制劑常常面臨靶點毒性、反饋通路重新激活和腫瘤特異性遞送不足等問題。

ADC提供的則是另一種能力：把原本因為全身暴露、劑量受限而難以充分發揮的小分子，儘可能集中送到腫瘤組織里。和黃醫藥選擇的路徑，就是把這類小分子抑制劑放進抗體靶向遞送框架。

和黃醫藥的ATTC平臺，區別於傳統以細胞毒素為載荷的ADC，核心是把單克隆抗體與專利靶向小分子抑制劑連接起來，形成「抗體定位+小分子通路抑制」的雙重機制。

從機制上看，和黃醫藥是在嘗試回答另一個問題：能不能把一個已經知道「該打哪里」的小分子，送到更合適的地方？

加科思的邏輯又不同一些，其技術邏輯是以STING激動劑為Payload的iADC。

這得益於加科思長期在腫瘤通路、先天免疫領域的靶點生物學積累，以及在KRAS、SHP2等難成藥靶點打磨多年的小分子藥化能力——能夠從頭設計、篩選理化性質適配偶聯的STING激動劑，再結合iADC模塊化遞送平臺，把免疫刺激小分子精準送到腫瘤內部。從公司佈局來看，也主要集中在KRAS等佈局已久的領域。

還有部分小分子藥企的優勢，是把多個小分子機制組合成一個新的遞送方案。

比如英派藥業，核心標籤是「合成致死」領頭羊。公司已經建立覆蓋PARP1/2、WEE1、PKMYT1/WEE1等靶點的小分子抑制劑管線。但在此基礎上，公司開始搭建雙載荷ADC平臺。

其代表項目IMP32是一款靶向CEACAM5的TOP1i+ATRi雙載荷ADC。TOP1抑制劑負責製造DNA損傷，ATR抑制劑則干預損傷修復。核心並非「多裝一個載荷」，而是把英派藥業已經熟悉的合成致死邏輯，搬進了ADC的精準遞送框架。

從這個角度出發，英派藥業未來不止是擁有一個雙載荷項目。如果載荷庫可以持續擴充，連接子可以模塊化匹配，抗體又可以根據靶點快速替換，那麼ADC就不再是一條單一管線，而更像一套可以不斷組合的工具箱。

本質上，小分子藥企跨界，所倚仗的也並非「也會做ADC」，而是手里已經有一部分ADC最稀缺的東西：可被驗證的小分子機制、可持續迭代的化合物庫，以及對細胞內生物學的理解。

嶄露頭角之后

未來，我們可能會看到越來越多的小分子藥企，湧入偶聯藥物賽道。

過去幾年，ADC*被驗證的是「抗體+細胞毒性載荷」的組合價值。

抗體負責找到腫瘤細胞，連接子負責控制釋放，載荷負責完成殺傷。這個看起來清晰的分工，把傳統化療的殺傷力和抗體的靶向能力放在了同一個分子里，也把ADC推成了全球腫瘤藥物研發最活躍的方向之一。

但賽道越熱，背后的問題也愈發集中凸顯。

截至2025年末，行業統計口徑下全球ADC及其他抗體偶聯藥物管線已超過2000項。數量激增的同時，同質化問題也越來越嚴重。

靶點高度扎堆於HER2、TROP2、EGFR、B7-H3、CLDN18.2等已經被驗證的抗原上；載荷則大量集中在微管抑制劑和TOP1抑制劑。熱門靶點能降低成藥風險，成熟載荷能降低開發不確定性，但當越來越多管線使用相似的抗體、連接子和載荷，僅靠臨牀速度，已經很難拉開真正的臨牀差異化優勢。

更重要的是，耐藥問題也開始變得具體。

如果腫瘤細胞通過降低抗原表達、改變載荷作用靶點、激活藥物外排泵，或者改變內吞和溶酶體處理路徑，逃過一種載荷的攻擊，那麼「一個抗體+一個載荷」的經典ADC，便會再度陷入療效與治療窗口難以兼顧的困境。

於是我們看到，ADC的下一輪競爭開始從靶點外延到載荷、連接子和偶聯方式。MNC的佈局已經釋放出明確信號。

2026年4月，禮來以最高3億美元現金收購臨牀前公司CrossBridge Bio。其核心候選藥物CBB-120是一款靶向TROP2、同時搭載TOP1抑制劑和ATR抑制劑的雙載荷ADC，預計於2026年提交IND。兩種機制一邊製造DNA損傷，一邊切斷腫瘤細胞修復損傷的路徑，目標是提高治療指數、延長療效，並抬高耐藥門檻。

2026年7月，諾華宣佈以11億美元首付款、最高4億美元里程碑付款收購英國Myricx Bio。Myricx的核心並不是一個普通的熱門靶點項目，而是N-肉豆蔻酰轉移酶抑制劑（NMTi）載荷平臺。諾華稱，該平臺具有區別於TOP1抑制劑和微管抑制劑的作用機制，臨牀前數據顯示其在包括TOP1耐藥模型在內的多個實體瘤模型中具備活性；其兩項*資產分別指向B7-H3和HER2。

這些案例共同説明，ADC的競爭正在換賽道：從「誰能找到一個好靶點」，走向「誰能把一個小分子機制，穩定、精準、可重複地送進腫瘤細胞」。這也是小分子藥企開始進入ADC的背景，畢竟它們有沉澱多年的小分子藥物研發體系優勢。

當然，優勢並不等於確定性。

小分子能否在偶聯后保留活性，抗體能否完成有效內吞，連接子能否在血液中足夠穩定、在細胞內及時釋放，DAR和藥代動力學能否被控制，最終都要經過臨牀驗證。

畢竟，偶聯藥物的研發，從來不是把三個好部件簡單拼在一起，而是更像一場高度耦合的系統工程：抗體決定去哪里，連接子把控激活時機，載荷則決定激活之后能打出多大傷害。

期待國內藥企，能夠持續帶來驚艷表現。