等了二十年，4-1BB 靶點終迎上市曙光

（來源：藥研網）

8月21日，維立志博宣佈，其自主研發的PD-L1×4-1BB 雙抗奧帕替蘇米單抗的上市申請獲CDE受理，適應症為單藥治療晚期肺外神經內分泌癌（EP-NEC）。此前一個月，該申請剛被納入優先審評程序。這是全球首個申報上市的 PD-L1/4-1BB 雙抗，行業在LBL-024這款藥物上看到了4-1BB靶向藥物上市的曙光。[1]

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4-1BB研發路途之艱

在談 LBL-024 之前，得先了解下這個靶點。

4-1BB是一種T細胞共刺激免疫檢查點分子，是免疫反應的重要調節劑。人4-1BB是由一個I型跨膜受體組成，有四個細胞外富含半胱氨酸的結構域，然后是一個短的跨膜結構域和一個C端細胞質結構域，這是結合適應蛋白以促進信號傳導所必需的。其配體4-1BBL是一種細胞結合的II型跨膜蛋白，以可溶性形式呈現，包括一個短的N端細胞質區、跨膜結構域以及與4-1BB結合的胞外TNF THD。[2]

它在多種細胞中表達，包括T細胞、B細胞、NK細胞、嗜酸性粒細胞和DCs等，尤其能夠增強CD8+ T細胞的活化。除此之外，4-1BB在各種腫瘤細胞也有表達，如人類白血病細胞和各種肺部腫瘤細胞系。其配體4-1BBL在一些APC中表達，如B淋巴細胞、巨噬細胞和DCs，以及活化的T細胞。

4-1BB/4-1BBL 信號通路作用[3]

4-1BBL與4-1BB結合，通過TRAF1和TRAF2誘導信號傳導，激活NF-κB、AKT、p38 MAPK和ERK途徑。這些信號傳導途徑誘導編碼survivin、Bcl-2、Bcl-XL和Bfl-1生存基因的表達，並減少促凋亡基因Bim的表達。因此，4-1BB/4-1BBL信號通路可以促進T細胞的生存和活化，同時調動NK細胞等其他免疫細胞，進一步放大抗腫瘤免疫反應，一度被視為極具潛力的腫瘤免疫治療靶點。

抗4-1BB單抗的免疫調節機制

但如何讓4-1BB「充分激活」腫瘤免疫，同時又避免全身性免疫激活帶來的毒性，成為這個靶點過去二十年一直沒有解決的核心難題，這使4-1BB經歷了一段相當曲折的研發歷程。

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二十年試錯：4-1BB研發一路坎坷

第一代4-1BB激動型抗體 Urelumab（BMS）和 Utomilumab，分別因臨牀肝毒性和缺乏療效而失敗。BMS 的 urelumab是全人源 IgG4、完全激動劑，高親和力結合 4-1BB，早期出現劑量限制性毒性，最突出的是轉氨酶升高、肝功能損傷，研發折戟。輝瑞 utomilumab（PF-05082566）走反方向，做部分激動劑，安全性是大幅改善了，但療效撐不起來，單藥和聯用都看不到足夠獲益，最后終止[4-5]。

進入雙抗時代，4-1BB研發開始從單純的激動型抗體轉向條件性激活。以PD-L1×4-1BB為代表的雙抗，通過一個臂錨定腫瘤抗原，另一個臂激活4-1BB，試圖將免疫激活更多限制在腫瘤微環境中，從而改善安全性。

但雙抗也並非天然意味着成功。此前全球進展最快的的代表性項目 PD-L1/4-1BB 雙抗Acasunlimab在III期之后迟迟未見關鍵療效結果[6]。

在這樣的背景下，LBL-024走的是另一條路徑：不僅做「雙抗」，還試圖從分子設計層面進一步降低4-1BB端的激活風險。

LBL-024依託維立志博自主研發的X-body，設計上採用 2+2 結構，4-1BB 端的親和力被顯著弱化，是目前在研 4-1BB 雙抗里親和力最弱的一檔；4-1BB 結合臂通過 linker 掛在抗體 C 端，Fc 經工程化去除了 ADCC、CDC 效應。邏輯很直白：僅在腫瘤微環境中結合PD-L1后，才條件性激活4-1BB共刺激通路。這一設計的臨牀驗證結果，從根本上改變了4-1BB的成藥性敍事。[7]

再看看臨牀數據。

奧帕替蘇米單抗NDA申請是基於一項用於治療EP-NEC關鍵註冊臨牀研究的積極結果。

據維立志博 2025 年報披露，截至 2025 年 6 月 3 日，45 例二線/三線以上肺外神經內分泌癌可評估患者中，3 例達到完全緩解、12 例部分緩解、8 例疾病穩定，ORR為 33.3%，DCR為 51.1%。安全性方面。175 例受試者中未觀察到劑量限制性毒性，劑量爬到 25 mg/kg 仍未觸及最大耐受劑量，絕大多數不良事件為 1-2 級且可控[8]。對 4-1BB 這個曾以"肝毒性"出名的靶點來説，這套數據的關鍵詞是"窗口"——有效和有毒之間的距離終於拉開了。

近期，奧帕替蘇米單抗聯合化療一線治療非小細胞肺癌的II期臨牀研究摘要全文已在WCLC官網正式發佈。數據顯示，在NSCLC一線治療中，奧帕替蘇米單抗聯合化療也釋放出積極信號。WCLC公佈的II期數據中，60例療效可評估患者ORR達65.0%、DCR達95.0%，且整體安全性可控，未觀察到新的安全信號[9]。

這次摘要數據遞交時隨訪僅3.6個月，而維立志博預告，WCLC大會口頭報告現場將更新超過7個月隨訪的數據，這一趨勢能否延續，是 LBL-024 從"后線罕見瘤"走向"一線大瘤種"的關鍵一躍，是市場關注的核心。

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全球競爭格局

把在研分子攤開看，4-1BB 的競爭已經相當擁擠，正在從單抗轉向雙抗、多抗等精準激活策略。但尚未出現首款上市藥物。

PD-(L)1×4-1BB成為當前最主流的技術路線，頭部項目已進入II/III期，但大量玩家仍停留在早期階段。早期4-1BB激動劑曾受到肝毒性等安全性問題限制，因此新一代產品普遍採用雙抗、多抗以及條件性激活等策略，試圖把4-1BB激活儘可能限制在腫瘤微環境中。

因此，如何在療效與安全性之間實現更優平衡，仍將是4-1BB賽道走向商業化的關鍵。

[10-11]

4-1BB藥物研發：配套工具助力研究與驗證

靶點越熱，越考驗工具鏈。4-1BB 激動劑開發的幾個核心環節——抗體篩選、活性驗證、交聯依賴的激動性檢測、FcγR 介導的交聯研究——都需要可靠的蛋白、細胞系和抗體產品來支撐。

圍繞4-1BB靶點，吉滿生物構建了涵蓋蛋白、細胞系及抗體等產品的配套研發工具體系，滿足抗體篩選、活性檢測、藥效評估等多元研發需求，助力4-1BB相關藥物開發。

1

靶點相關細胞系：適用於藥物功能篩選、活性評價、藥效學研究及信號通路驗證

2

高活性重組蛋白：滿足結合分析、篩選及免疫研究需求

3

高特異性抗體： 提供經嚴格驗證的抗體產品，支持流式細胞術、免疫組化、Western Blot、ELISA 等多種檢測應用，確保實驗結果準確可靠

產品及數據展示

蛋白數據展示

GM-88100RP

Human TNFRSF9(4-1BB) Protein; His Tag

實驗數據顯示，經配體結合實驗驗證具有良好生物活性，SDS-PAGE檢測純度>95%，為4-1BB靶點研究提供高質量蛋白工具。

細胞係數據展示

GM-C04832

H_TNFRSF9(4-1BB) Reporter 293 Cell line使用Urelumab穩定性驗證結果

H_TNFRSF9(4-1BB) Reporter 293 Cell line使用Anti-TNFRSF9(4-1BB) hIgG4 Reference Antibody (Urelbio)流式穩定性驗證結果

經Urelumab及Anti-TNFRSF9（4-1BB）hIgG4 Reference Antibody（Urelbio）雙重驗證：細胞傳代至少32代后，Urelumab誘導的信號響應仍保持穩定；流式檢測結果顯示，使用Urelbio驗證，細胞傳代至少23代后仍維持穩定的4-1BB特異性響應。

抗體數據展示

GM-26840AB

Anti-H_4-1BB hIgG2 Antibody(Utomilumab)

該產品經CHO-K1細胞流式驗證，呈現清晰特異性結合信號，為4-1BB靶點研究提供可靠抗體工具。

 參考資料

[1] 南京維立志博生物科技股份有限公司自願公告：維利信（奧帕替蘇米單抗，PD-L1/4-1BB 雙特異性抗體，LBL-024）新葯上市申請獲 NMPA 受理，2026-08-21，香港聯交所。

[2] Singh R, Kim YH, Lee SJ, Eom HS, Choi BK. 4-1BB and 4-1BB ligand. Experimental & Molecular Medicine. 2024. doi:10.1038/s12276-023-01136-4.

[3] Kim AMJ, Nemeth MR, Lim SO. 4-1BB: A promising target for cancer immunotherapy. Frontiers in Oncology. 2022;12:968360. doi:10.3389/fonc.2022.968360.

[4] Segal NH, Logan TF, Hodi FS, McDermott D, Melero I, Hamid O, et al. Results from an integrated safety analysis of urelumab, an agonist anti-CD137 monoclonal antibody. Clinical Cancer Research. 2017;23(8):1929-1936. doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-1272.

[5] Segal NH, He AR, Doi T, Levy R, Bhatia S, Pishvaian MJ, et al. Phase I study of single-agent utomilumab (PF-05082566), a 4-1BB/CD137 agonist, in patients with advanced cancer. Clinical Cancer Research. 2018;24(8):1816-1823. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-1922.

[6] https://clinicaltrials.gov/study/NCT06635824

[7] 南京維立志博生物科技股份有限公司. 招股説明書. 香港交易所主板上市申請文件, 2024.

[8] 南京維立志博生物科技股份有限公司. 截至 2025 年 12 月 31 日止年度之年度業績公告. 香港交易所披露, 2026-03-27.

[9]https://mp.weixin.qq.com/s/9E147gO3qMMfbqzJ8a17cw

[10]https://novabridge.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/novabridge-reports-first-half-2026-financial-results-and

[11]https://synapse.zhihuiya.com/