解碼致病通路 加快研發突破

（來源：中國醫藥報）

轉自：中國醫藥報

近年來，與中樞神經系統（CNS）疾病相關的全球疾病負擔持續上升，造成巨大的經濟影響。預計到2030年，僅心理健康問題造成的全球經濟負擔將達到6萬億美元，而阿爾茨海默病及相關癡呆症造成的經濟負擔將增至4.7萬億美元

CNS疾病創新療法開發迫在眉睫。神經炎症、腸腦軸、迷幻療法、數字健康成為業界關注的焦點，並取得了突破性進展，為CNS疾病治療帶來了新希望

臨牀需求存在缺口

如今，全球心理健康和神經疾病造成的負擔持續加重。據世界衞生組織（WHO）最新統計，2021年，全球非傳染性心理健康疾病和神經疾病對健康相關生活質量的長期綜合影響為3.04億失能調整生命年（DALY），較2010年增長26%；相比之下，2021年全球惡性腫瘤造成的疾病負擔為2.7億DALY。

阿爾茨海默病是造成全球CNS疾病負擔加重的主要因素。WHO數據顯示，2010—2021年，阿爾茨海默病相關DALY增加了54%。同時，多種CNS疾病負擔顯著加重，其中帕金森病全球患病率從35%上升至47%，抑郁症從16%上升至36%，焦慮症從11%上升至34%,藥物濫用從33%上升至54%。

80%的精神疾病患者生活在低收入和中等收入國家（LMIC）。WHO等機構的最新統計顯示，2021年，心理健康疾病負擔排名前10的國家中，有9個是LMIC。在中上等收入國家的前20種非傳染性疾病中，抑郁症和焦慮症分別排在第12位和第15位，而在中低收入國家和低收入國家中，抑郁症分別排在第17位和第18位。同時，WHO估計，在LMIC，超過75%的心理疾病患者無法獲得適當的治療，心理健康服務的提供受到醫療政策、資金、資源等多種因素制約，同時還存在文化障礙和社會歧視現象。

儘管CNS領域的臨牀需求持續擴大、市場潛力巨大，但新型CNS療法的研發和商業化仍面臨嚴峻挑戰。第一，由於動物模型轉化的侷限性以及CNS藥物靶點驗證不足，CNS藥物研發的失敗率高於其他治療領域。第二，臨牀試驗中，患者篩選和招募難度大，尤其是在無症狀、疾病早期階段。根據艾昆緯的統計數據，2019—2024年，CNS臨牀試驗的中位招募時間從9.5個月增加到13.4個月，增幅超過40%。第三，CNS藥物臨牀試驗缺乏具有臨牀意義的客觀終點指標，主觀依賴較重。第四，醫療系統負荷過重，包括專業人員短缺、治療路徑不清晰、基礎設施瓶頸等問題，影響新技術落地。第五，醫療預算壓力不斷加大，導致新型療法的市場準入和醫保支付要求愈發嚴格。

前沿創新助力突破

近年來，對疾病生物學理解的日漸深入、基因組分層工具的應用等都為CNS藥物研發帶來切實進展；人工智能（AI）正在加速藥物發現和再利用，人腦類器官模型則重新定義了人類相關係統中研究疾病機制和藥物反應的方式。這些進展共同推動以治療模式為驅動的CNS醫療創新，涵蓋神經炎症、腸腦軸、迷幻療法和數字療法等領域。

神經炎症：病理機制研究提供干預靶點

神經炎症被認為是許多腦部疾病發病和發展的關鍵因素。神經炎症是大腦的免疫反應，涉及小膠質細胞和星形膠質細胞等支持細胞，以及從血液中進入的免疫細胞。雖然這種反應最初可能有助於清除損傷或毒素，但如果持續時間過長，就會加劇進一步損傷和長期退化。近期，針對阿爾茨海默病、帕金森病、多發性硬化症和中風等病症的研究表明，持續的炎症與組織損傷可形成惡性循環，從而加劇疾病進展。上述發現促使人們轉變思路，控制大腦內的炎症被視為改變疾病進程的重要策略，能夠進入中樞神經系統的治療方法獲得重點關注。

在帕金森病領域，數據較為複雜。儘管一些早期臨牀試驗結果表明，GLP-1類藥物對運動和認知功能有潛在益處，但相關結果在更大規模的研究中並未得到一致證實。有的藥物雖然耐受性良好，但安慰劑組和治療組在運動評分方面並無顯著差異，臨牀試驗中僅觀察到輕微的體重減輕。對於帕金森病患者而言，體重減輕，尤其是瘦肌肉量的減少，會使臨牀結果惡化。儘管如此，GLP-1類藥物的生物學原理依然成立，未來的研究可能會為下一代藥物研發開闢道路，包括既能保持肌肉量又具有更強腦部滲透性的藥物。

除了GLP-1類藥物，其他不同機制的針對神經炎症的創新療法研究也在推進。

TREM2激動劑旨在激活小膠質細胞的保護功能。近期，AL002在阿爾茨海默病的INVOKE-2 Ⅱ期臨牀試驗失敗。該TREM2激動劑雖然具有較強機制合理性，但未能顯示出臨牀效益，反映出靶點選擇策略仍需優化。目前還有多個TREM2的臨牀項目正在進行中，未來有望通過更好的化合物設計或患者選擇，驗證該通路的臨牀價值。

多發性硬化症領域數十年的臨牀經驗表明，精準的免疫靶向治療能夠改變疾病進展。相關經驗正在影響對阿爾茨海默病和帕金森病等疾病的治療方式。儘管上述疾病的根本病理機制不同，但多發性硬化症的治療經驗為免疫調節療法在神經退行性疾病中的應用提供了寶貴的經驗，尤其是在時機和靶點選擇得當的前提下。

腸腦軸：微生態撬動神經性疾病新知

越來越多的研究發現，腸道內的狀況會影響大腦。腸道微生物群不僅是神經退行性疾病風險的促成因素之一，還可能成為疾病早期標誌物。在阿爾茨海默病和帕金森病中，微生物群落的變化已被證實與炎症和認知能力下降有關，包括鏈球菌、放線菌、牙齦卟啉單胞菌等病原體水平的升高。此外，某些微生物代謝產物（如膽汁酸）也可能影響CNS疾病的發展進程，凸顯了腸道與大腦之間存在功能性聯繫。相關發現不僅為新型療法指明瞭方向，還為CNS疾病的早期診斷和風險分層提供了可能。

目前，多家醫藥企業正在積極研發基於微生物組的療法，包括活性生物治療、定製益生菌組合（工程微生物群落），以及能中和腸源性神經毒素的口服制劑。上述療法旨在糾正腸道內微生物失衡，減輕全身性炎症，並通過免疫和神經通路影響大腦功能，適應證覆蓋自閉症譜系障礙、阿爾茨海默病、帕金森病等。雖然相關研究還處於早期階段，但近年來得到轉化醫學和臨牀觀察越來越多的支持，腸道靶向干預能夠改變腦部疾病的觀點已不只是推測，而是有望成為神經科學的前沿領域。

迷幻療法：「神經可塑性」作用受關注

近年來，業界對迷幻劑療法的關注明顯增加，將其視為治療CNS疾病尤其是心理健康障礙的一種新穎且可能具有疾病修正作用的方法。迷幻劑誘導或增強神經可塑性的潛力被認為是其能夠帶來持久臨牀改善的核心所在，包括改善難治性抑郁症或創傷后應激障礙。截至2025年底，迷幻劑相關治療藥物研發管線共有125款，其中54%處於臨牀前階段，18%處於Ⅰ期臨牀試驗階段，22%處於Ⅱ期臨牀試驗階段，6%處於Ⅲ期臨牀試驗階段。相關適應證涵蓋多種心理健康疾病，包括抑郁症（24%）、物質/酒精使用障礙（16%）、其他神經精神疾病（10%）、焦慮症（8%）、疼痛（7%）和創傷后應激障礙（5%）等。

目前，55%的迷幻療法研發管線集中在7種分子及其衍生物上，分別為裸蓋菇素、5-甲氧基二甲基色胺、亞甲基二氧基甲基苯丙胺、氯胺酮、二甲基色胺、伊博加因和麥角酸二乙酰胺。其中，裸蓋菇素是研究最多的致幻劑，佔比17%。此外，研究人員還積極探索其他方法，以克服傳統致幻劑面臨的挑戰，如產生幻覺、成癮可能性、治療過程耗時且需要配合心理治療和密切監測，以及噁心、癲癇發作等。

Psilera、Seaport、Gilgamesh等企業正在開發新型非致幻性神經可塑性促進劑，其中一些公司利用AI輔助藥物設計來優化候選藥物的藥理特性。2025年5月，Gilgamesh公佈其GM-2505的Ⅱa期臨牀試驗頂線數據，受到業界關注。GM-2505是一種5-HT2A受體激動劑和5-HT釋放劑，用於治療重度抑郁症。該藥物的臨牀試驗結果顯示出快速且持久的抗抑郁效果。

不過，迷幻療法領域並非一帆風順。2024年8月，美國食品藥品管理局（FDA）拒絕了Lykos的亞甲基二氧基甲基苯丙胺輔助治療創傷后應激障礙療法。這一監管決定凸顯了穩健的臨牀試驗設計的重要性，尤其是要控制「功能揭盲」。例如，在Ⅲ期臨牀試驗中可採用多劑量對照設計，如設置低劑量組，以降低因患者識別治療分組而影響療效評估的風險。

數字健康：提供全天候全程治療支持

醫療健康領域人力短缺日益嚴重，促使人們尋求可擴展的、技術驅動的解決方案。在此背景下，CNS領域數字干預措施不斷拓展，涵蓋從新興的聊天機器人到更成熟的處方數字療法等，旨在輔助臨牀醫生，為患者提供全天候、全程治療支持。

聊天機器人是由AI驅動的對話機器人，近年來逐漸在心理健康領域探索應用。由於相關互動通常缺乏醫療監督、臨牀驗證，並存在隱私泄露風險，對聊天機器人的評估開始出現。在2025年3月發表的一項臨牀試驗結果中，使用達特茅斯大學開發的一款AI聊天機器人后，重度抑郁症症狀平均減輕了51%，廣泛性焦慮症症狀平均減輕了31%，飲食失調症狀平均減輕了19%。參與者認為，使用該AI聊天機器人的體驗感接近與心理治療師交流。然而，AI聊天機器人尚處於起步階段，進一步的驗證和長期結局研究仍在進行。

處方數字療法是能夠提供基於證據的軟件型醫療干預手段，正受到越來越廣泛的關注。Click Therapeutics與大冢、勃林格殷格翰分別合作開發用於抑郁症和精神分裂症的處方數字療法，探索處方數字療法與藥物治療的聯合方案。數字療法的可擴展性和臨牀價值日益受到業界關注，根據艾昆緯發佈的《2024年數字健康趨勢》，與2021年相比，2024年全球市場可獲得的處方數字療法產品數量猛增560%，達到141種；處於商業可用或開發階段的處方數字療法數量從2021年的137種增加至2024年的256種，研發管線中有62%集中在心理健康和神經領域。

近期，Click Therapeutics的CT-132獲得美國FDA批准上市，進一步激發了業界對處方數字療法的熱情。該產品是FDA批准上市的首款用於預防發作性偏頭痛的處方數字療法。此外，用於治療廣泛性焦慮障礙的Daylight Rx、用於治療失眠的SleepioRx等新型心理健康應用程序的上市，也凸顯了處方數字療法在臨牀驗證方面取得的成果。這些數字解決方案提供結構化的認知和行為療法，不再只是輔助手段，而是增強現代醫療健康、填補醫療可及性和連續性方面空白的重要組成部分。

研發活躍市場多元

2024年，全球共啟動了605項CNS臨牀試驗，佔醫藥行業臨牀試驗總數的11%，與2020年持平。CNS在臨牀試驗活躍度排名中位居第三，僅次於腫瘤和免疫領域。

2020—2024年，阿爾茨海默病、抑郁症、帕金森病是CNS疾病臨牀試驗的前三大適應證，啟動臨牀試驗數量均超過200項；精神分裂症、癲癇、多發性硬化症、肌萎縮側索硬化症、偏頭痛、焦慮症和肌肉萎縮症分列第四至十位，啟動臨牀試驗數量均超過100項。

對於新型CNS療法的臨牀開發，業界正積極採用遠程、虛擬或去中心化（RVD）等技術賦能的試驗模式。2020—2024年，CNS療法佔RVD試驗總數的27%，在所有治療領域中佔比最高。

新興生物製藥企業在CNS創新領域佔據主導地位，許多企業正在開發前沿的治療方法。例如，Neurona Therapeutics正在探索利用多能干細胞衍生療法來替換耐藥性癲癇患者體內功能失調的神經元，以長期減少癲癇發作；Kyverna正在部署CAR-T細胞療法，通過深度B細胞耗竭，致力於在多發性硬化症或重症肌無力等神經炎症性疾病中，幫助患者緩解病情，並實現長期穩定、無須持續用藥。

新興生物製藥企業作為CNS創新的主要推動者，正成為合作、授權和收購的熱門目標。值得關注的CNS交易案例包括：強生以146億美元收購Intra-Cellular Therapies，通過此次收購，Caplyta（2019年12月首次獲得美國FDA批准用於治療成人精神分裂症）被納入強生的神經科學產品線；禮來以14億美元從Sangamo Therapeutics獲得神經趨向腺相關病毒衣殼技術的許可，用於開發CNS疾病的基因療法；艾伯維以14億美元收購Aliada Therapeutics，以獲得其主打產品ALIA-1758（一種針對澱粉樣蛋白斑塊的抗體），從而進軍阿爾茨海默病領域；百時美施貴寶以127億美元收購Karuna、艾伯維以87億美元收購Cerevel Therapeutics，分別獲得精神分裂症藥物KarXT（已經以Cobenfy品牌上市）和emraclidine。

在CNS領域活躍的中型和大型製藥企業，根據不同的戰略方向，可分為三種類型。

一是深耕CNS領域。靈北、渤健、大冢等企業在神經學和心理健康領域有着深厚積累，其營收中有很大一部分來自CNS市場，且不斷投資CNS藥物研發管線，以保持競爭力。渤健圍繞神經學領域構建了強大的在研產品線，涵蓋10個項目；靈北積極探索不同治療途徑，包括神經肽信號傳導、神經生物學、蛋白質聚集和清除機制、神經炎症等，擁有7個CNS相關資產。二是強化CNS佈局。羅氏、艾伯維、諾華、強生和禮來等企業正加大CNS領域投入，打造龐大的CNS產品線，力求成為該領域的領軍企業。羅氏已構建起業內領先的CNS產品線，涵蓋20余個項目，重點關注神經退行性疾病和罕見神經系統疾病。艾伯維擁有十多個項目，涉及心理健康、神經退行性疾病和罕見神經系統疾病等領域。

三是謹慎探索。一些企業對CNS療法採取了探索性策略，通常在該領域投資不多，研發管線較為輕量，有時僅包含一項資產。勃林格殷格翰在心理健康領域的研發管線涵蓋藥物治療和數字療法相結合的產品。拜耳探索細胞和基因療法在神經學領域的潛力，尤其關注罕見病。諾和諾德在EVOKE和EVOKE+試驗中研究GLP-1受體激動劑司美格魯肽的潛在抗神經炎症特性，用於治療阿爾茨海默病，並研究針對帕金森病的細胞療法。葛蘭素史克與Alector合作，分別在額顳葉痴呆和阿爾茨海默病中研究靶向sortilin受體的抗體藥物latozinemab和AL101。總體來看，這類藥企期望通過外部創新資源來推進其在CNS領域的發展。 （艾昆緯供稿）