里程碑突破：全球首款實體瘤CAR-T療法獲中國批准上市

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行業熱點

2026年6月22日，國家藥品監督管理局（NMPA）通過優先審評審批程序，批准科濟藥業研發的舒瑞基奧侖賽注射液（商品名：愷力美）上市。該產品用於治療Claudin 18.2（CLDN18.2）陽性、HER2陰性、既往至少二線治療失敗的晚期胃/食管胃結合部腺癌，成為全球首款正式獲批的實體瘤CAR-T細胞療法。

本次獲批基於一項開放標籤、多中心、隨機對照的Ⅱ期臨牀試驗（CT041-ST-01，NCT），研究結果已發表於《柳葉刀》及2025年ASCO年會。

研究共納入156例Claudin 18.2陽性（免疫組化強度≥2+且陽性腫瘤細胞≥40%）的晚期胃/食管胃結合部腺癌患者，既往均接受過至少二線治療併發生疾病進展。患者按2:1隨機分配至舒瑞基奧侖賽組（n=104）或醫生選擇的標準治療組（TPC，n=52）。舒瑞基奧侖賽以2.5×10⁸細胞的劑量進行最多三次輸注。

在意向性治療（ITT）人群中，獨立評審委員會評估的主要終點——無進展生存期（PFS）結果如下：

· 舒瑞基奧侖賽組中位PFS：3.25個月（95% CI 2.86–4.53）

· 標準治療組中位PFS：1.77個月（95% CI 1.61–2.04）

· 風險比（HR）0.37（95% CI 0.24–0.56），單側log-rank p<0.0001

總生存期（OS）亦呈現改善趨勢，舒瑞基奧侖賽組中位OS為7.92個月，標準治療組為5.49個月（HR 0.693）。在實際接受研究藥物治療的人群（mITT）中，舒瑞基奧侖賽組的中位PFS為4.37個月（vs 1.84個月，HR 0.304），中位OS為8.61個月（vs 5.49個月，HR 0.601）。

安全性方面，舒瑞基奧侖賽組中≥3級治療期間不良事件主要包括淋巴細胞計數降低（98%）、白細胞計數降低（77%）和中性粒細胞計數降低（66%）。細胞因子釋放綜合徵（CRS）發生率為95%，整體安全性特徵與CAR-T細胞治療已知風險一致。

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實體瘤CAR細胞療法的核心瓶頸與多維挑戰

自2017年以來，以Kymriah和Yescarta為代表的CAR-T療法陸續獲批上市，開啟了細胞治療時代，並在B細胞白血病、淋巴瘤及多發性骨髓瘤等血液腫瘤中展現出卓越療效。相比之下，實體瘤CAR-T的發展歷程更為曲折。儘管近年來隨着Claudin18.2等新型靶點的突破，實體瘤CAR-T已邁入商業化新階段，但抗原異質性、腫瘤微環境抑制以及腫瘤浸潤不足等問題仍然制約着其廣泛應用。探索如何跨越這些障礙，已成為當前CAR-T領域最重要的研究方向之一。

抗原異質性與免疫逃逸：精準識別難題

實體瘤普遍存在顯著的抗原異質性，即同一腫瘤內部不同細胞亞群在抗原類型與表達水平上存在明顯差異。這種不均一性使CAR-T細胞難以實現對全部腫瘤細胞的持續、精準識別與清除。在治療選擇壓力下，還可能進一步發生免疫逃逸現象：抗原低表達或抗原陰性細胞亞群被「選擇性保留」並逐步擴增，最終成為腫瘤復發的重要來源。此外，目前多數實體瘤靶點仍屬於腫瘤相關抗原（TAAs），如HER2、MSLN、GPC3等，這類抗原在正常組織中也存在低水平表達。因此，在提升療效的同時，如何平衡脱靶毒性與安全性，也成為CAR-T靶點設計中的關鍵挑戰。

物理屏障限制：腫瘤浸潤受阻

即使CAR-T細胞在循環系統中成功擴增並識別靶點，其進入腫瘤組織的過程仍面臨多重物理屏障限制。其中，緻密的細胞外基質（ECM）由癌症相關成纖維細胞（CAF）分泌的膠原蛋白、纖維連接蛋白及透明質酸等成分構成，形成高度緻密的三維結構網絡。這一結構顯著阻礙T細胞遷移與腫瘤深部浸潤。同時，實體瘤血管結構通常異常紊亂、通透性較差，並伴隨較高的組織間液壓力（Interstitial Fluid Pressure）。這些因素共同限制CAR-T細胞從血液循環進入腫瘤核心區域，降低其歸巢效率與整體治療效果。

免疫抑制微環境：效應功能受限

與血液腫瘤不同，實體瘤構建了一個高度複雜且持續演化的免疫抑制微環境（Tumor Microenvironment, TME），從多個層面削弱CAR-T細胞的效應功能。TME中常富集調節性T細胞（Tregs）、髓源性抑制細胞（MDSCs）及腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）。這些細胞通過分泌抑制性細胞因子或競爭關鍵代謝底物（如精氨酸、色氨酸），直接抑制T細胞活性與增殖能力。同時，TGF-β、IL-10等免疫抑制性因子可進一步抑制T細胞效應功能，並促進癌症相關成纖維細胞（CAF）活化及細胞外基質重塑，從而加固免疫抑制屏障。此外，PD-L1、Galectin-9等分子在腫瘤細胞及TME組分中高表達，並與T細胞表面的PD-1、TIM-3等受體結合，誘導T細胞耗竭（T cell exhaustion），顯著削弱CAR-T的持續殺傷能力與長期療效。

圖1. 限制CAR-T細胞抗腫瘤活性的外源性因素

 (Nature Reviews Drug Discovery, Vol. 20, Issue 7, 2021: 531–550)

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克服實體瘤挑戰的創新策略

多靶點CAR策略：提升精準識別能力

針對抗原異質性，多靶點CAR設計成為重要方向。Dual CAR通過「AND邏輯門」機制提升特異性，在需雙抗原識別時才激活，從而降低脱靶風險；TanCAR則將兩個scFv串聯於同一CAR分子，實現任一抗原觸發激活，提升覆蓋範圍並降低逃逸風險。

重塑腫瘤微環境：增強局部免疫活性

Armored CAR-T通過工程化增強其調控微環境能力。局部分泌IL-12、IL-15或IL-18等細胞因子，可增強T細胞存活與擴增，並募集NK細胞與巨噬細胞，推動「冷腫瘤」向「熱腫瘤」轉化。同時，通過表達透明質酸酶或靶向FAP，可降解或重塑ECM，從而改善CAR-T浸潤能力。

聯合治療與新型遞送技術：拓展治療邊界

CAR-T可與PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制劑聯合應用，或通過CRISPR敲除PD-1以延長功能持續性並降低耗竭風險。在遞送層面，In Vivo CAR-T通過Ab-LNP等系統實現體內CAR基因或mRNA遞送，使T細胞原位編程，有望簡化製備流程、縮短治療周期，並降低對淋巴清除的依賴。目前該技術主要集中於血液腫瘤及自身免疫疾病，在實體瘤領域仍處早期探索階段。此外，溶瘤病毒聯合治療可釋放新抗原與炎症信號，增強CAR-T浸潤並放大抗腫瘤免疫反應。

圖2. 腫瘤微環境（TME）的抑制特徵及免疫調控策略（doi:10.1016/j.medj.2026.101028）

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結語

儘管實體瘤CAR-T仍面臨抗原異質性、物理屏障及免疫抑制微環境等多重挑戰，但隨着靶點發現的持續拓展、細胞工程技術的不斷進步以及遞送與聯合治療策略的快速演進，CAR-T在實體瘤領域的應用邊界正在被逐步拓寬。從多靶點識別策略到微環境重塑，從體內遞送技術到多模式聯合治療，一系列創新路徑正在共同推動這一領域從「可行性探索」走向「系統性突破」。可以預見，隨着基礎研究與轉化醫學的進一步融合，實體瘤CAR-T有望在不斷優化中實現療效與安全性的平衡，並在未來腫瘤免疫治療格局中發揮更加重要的作用。

高品質實體瘤CAR-T靶點蛋白

在實體瘤CAR-T研發不斷深入的過程中，高質量、功能活性可靠的靶點蛋白在靶點篩選、CAR構建、親和力優化及功能驗證等關鍵環節中發揮着重要作用。

ACROBiosystems百普賽斯長期專注於細胞治療相關靶點蛋白的研發與生產，圍繞實體瘤CAR-T核心靶點需求，提供涵蓋MSLN、GPC3、EGFRvIII、FAP、Claudin 18.2等多種高質量重組蛋白及檢測工具，支持從早期抗體篩選到CAR功能評價的全流程研究。依託嚴格的質量控制體系與穩定的產品性能，相關產品可為CAR-T研發提供可靠、可重複的實驗基礎，助力提升靶點驗證效率，加速實體瘤細胞治療的轉化進程。

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