乙肝臨牀治癒王座之爭進入決勝時刻，最快有望2027年上市

乙肝臨牀治癒長跑即將撞線。在這一歷史里程碑級的新葯研發突破中，有多箇中國面孔。

2026年歐洲肝病學會年會（EASL 2026）5月底在西班牙巴塞羅那舉行，會場成為全球多個乙肝新葯競技場，多個乙肝臨牀治癒新葯發佈了重磅數據。

明星藥物bepirovirsen全球三期臨牀試驗數據在會上公佈，而南方醫科大學南方醫院感染內科侯金林教授是這項研究的核心研究員（Core PI），相關研究成果也登上了《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）。

關鍵B-Well數據顯示，整體研究人群可實現19%的顯著臨牀治癒率，病毒活性較低患者的臨牀治癒率可達26%，而僅接受標準治療的患者為0%。

競技場上不止有海外企業，多家國內企業也在乙肝臨牀治癒上取得突破，浩博醫藥、騰盛博藥、恆瑞醫藥等帶來新進展。

實現乙肝臨牀治癒與包括肝癌在內的長期肝臟併發症風險的顯著降低相關。我國肝癌發病人數居高不下這一嚴峻現狀讓臨牀治癒成為迫切需求。

乙肝臨牀治癒瓶頸與技術路線

乙型肝炎是全球感染人數最多的慢性病毒性疾病，全球有超過2.4億人患有慢性乙型肝炎（CHB）。據估計，中國約有7,500萬乙肝病毒感染者，每年中國乙型肝炎病毒感染相關死亡超45萬例。

中國雖然摘掉了乙肝大國的帽子，但乙肝導致肝癌和肝硬化的比例仍然很高，形勢嚴峻。根據騰盛博藥招股書中的數據，世界範圍內HBV感染引起的原發性肝癌和肝硬化患者比例分別為45%和30%。在中國，HBV感染引起的原發性肝癌和肝硬化患者比例分別為80%和60%。

乙肝難以治癒與整合DNA、cccDNA有關。乙型肝炎病毒（HBV）感染肝細胞后可將病毒DNA整合到宿主基因組中，並在細胞內形成共價閉合的環狀病毒DNA（cccDNA），而整合DNA、cccDNA可長期存在於感染的肝細胞內，難以被徹底清除，使得CHB可持續存在。

此外，乙肝病毒會產生大量循環的表面抗原，以及其他的一些蛋白。這些乙肝病毒的產物具有免疫抑制性，長期高水平的‌乙型肝炎表面抗原（HBsAg）將導致T細胞耗竭，自身免疫減弱。這是CHB難以治癒的重要原因。

現有的核苷（酸）類似物在病毒生命周期的晚期介入，阻止病毒DNA複製。然而，它們並不影響cccDNA的轉錄活性及病毒蛋白的產生，而且很少引起免疫控制。需要長期治療且存在耐藥風險，很難實現HBsAg清除。

另一類藥物長效干擾素雖然兼具抗病毒與免疫激活作用，能實現部分患者臨牀治癒，但存在有效人群較少、療程較長、副作用較大等侷限。

因此，乙肝臨牀治癒成為全球乙肝新葯追逐的聖盃。其標準極為嚴苛：停止所有治療后至少6個月，血液中HBV DNA和HBsAg持續無法檢出。

乙肝臨牀治癒不僅是解決了長期用藥的問題，而且可顯著降低肝硬化和肝癌的發生風險。

這一臨牀需求在國內很迫切，國內患者為臨牀治癒療法買單的意願較高，例如，干擾素作為目前獲批的乙肝治癒唯一藥物，儘管有明顯的副作用和較低的治癒率，但在中國仍有相當一部分患者仍嘗試將干擾素作為一種潛在的功能療法。

爲了實現乙肝臨牀治癒，全球企業嘗試了多種路線。路徑一：直搗病毒老巢，靶向HBV生命周期。從病毒進入肝細胞的那一刻起，到複製、組裝、釋放，每個環節都有新葯「把守」。包括進入抑制劑、cccDNA抑制劑、RNA干擾（小干擾RNA（siRNA）、反義寡核苷酸（ASO））、衣殼抑制劑、HBsAg抑制劑（核酸聚合物Nucleic acid polymers, NAPs）。

路徑二：喚醒免疫大軍——靶向宿主免疫系統，包括治療性疫苗、單克隆抗體、TLR-7/8激動劑、PD-(L)1抑制劑……這些藥物試圖拆除HBsAg佈下的"免疫迷霧"，重建T細胞的戰鬥力，讓機體自身成為清剿病毒的終極武器。

不同靶點的乙肝臨牀治癒新葯中以小干擾RNA和反義寡核苷酸降低HBsAg的作用更為顯著。

此外，由於乙肝臨牀治癒要求實現乙肝表面抗原（HBsAg） 和乙肝病毒DNA（ HBV DNA）雙清除，並在停藥后長期維持療效，這意味着高效的乙肝治癒必將是多類藥物的聯合治療，不同靶點藥物的聯合治療研究也正在積極開展中。除了新葯與新葯聯合，新葯聯合聚乙二醇干擾素－α（PEG-IFNα）的研究也日益增多。根據已披露的階段性數據顯示，新葯聯合PEG-IFNα治療有利於進一步降低HBsAg水平及維持療效。不同聯合治療方案的探索將是未來乙型肝炎全面臨牀治癒的發展趨勢。

全球有超過40條乙肝治癒在研管線，動脈網整理了臨牀后期階段值得關注的五大管線。

■ GSK Bepirovirsen（貝普若韋生）：最快將於2027年上市的乙肝新葯

Bepirovirsen（貝普若韋生注射液）無疑是全球乙肝臨牀治癒領域最受關注的管線。背靠GSK，其研發進度領先，且已在中國、美國等多國納入優先審評，提交了上市申請。

正大天晴看好Bepirovirsen中國市場銷售潛力，於2026年5月與GSK達成合作鎖定其中國市場商業化權益。

作為一款三重機制的反義寡核苷酸（ASO）藥物，Bepirovirsen的鹼基序列與HBV RNA互補，進入肝細胞后可與靶標mRNA形成雙鏈結構，通過RNase H介導降解，從而抑制病毒DNA複製、降低HBsAg水平，併爲免疫系統恢復創造窗口，提高持久應答的可能。

在關鍵III期臨牀中，B-Well 1和B-Well 2兩項研究均達到主要終點，兩項試驗合併數據顯示，6個月bepirovirsen治療在整體研究人群（成人乙肝表面抗原（HBsAg）水平≤3000 IU/ml）中獲得了具有統計學意義和臨牀意義的19%臨牀治癒率，達到主要終點。

審批方面，GSK已向FDA提交上市申請，預計2026年10月26日將迎來最終裁決。 屆時，Bepirovirsen能否率先在美國獲批，將成為行業關注的焦點。

Bepirovirsen也已經在中國提交上市申請，並且已納入優先評審程序。5月25日，藥監局發佈藥品通知件送達信息，Bepirovirsen在其中，這一信息被解讀為未通過審批。5月27日，GSK重新提交了上市申請。

業內人士透露，首次申報未獲批准不是因為藥效、安全性和數據問題，而是系統問題，重新提交上市申請未添加技術文件，優先評審資格還在，原定於2027年第一季度上市的進度未受影響。

■ 浩博醫藥AHB-137：國產ASO藥物潛力選手

在乙肝ASO藥物賽道，Bepirovirsen並非一枝獨秀，國產管線也很能打。全球臨牀進度推進較快的三條ASO乙肝臨牀治癒藥物中，國產AHB-137佔據一席。AHB-137來自杭州浩博醫藥。

浩博醫藥的AHB-137是一款非偶聯ASO藥物，該藥物同樣具有三重作用機制，旨在實現慢性乙型肝炎的臨牀治癒。

AHB-137在多項臨牀研究中已展示出積極的臨牀療效。AHB-137於2026年歐洲肝臟研究學會（EASL）首次公佈初治慢乙肝（無核苷[酸]類似物背景治療）II期臨牀結束隨訪數據。

AHB-137單藥治療起效快，治療16周可快速強效抑制HBV DNA並實現HBsAg清除。停藥24周隨訪數據顯示，病毒學應答與抗原清除狀態在停藥后可長久維持。停藥24周后，整體人群（即基線HBsAg 100-10,000 IU/mL）有32% 患者實現臨牀治癒（FC）。在基線HBsAg 100 – 1,000 IU/mL的患者中，臨牀治癒為70%。在基線HBsAg > 1,000 IU/mL的患者中，33% 達到‘部分治癒’狀態（HBV DNA 持續抑制且 HBsAg < 10 IU/mL）。

有業內人士表示：「在中美歐的研究共識中約30%的臨牀治癒率被普遍視為治癒性療法取得重大突破的關鍵里程碑。截至目前，浩博醫藥的 AHB-137 是全球首個在主要目標乙肝患者中實現該突破的單藥治療藥物。」

AHB-137 已完成全球一期臨牀試驗，目前正在同步推進多項全球二期臨牀試驗及中國三期臨牀試驗。

■ 恆瑞醫藥 HRS-5635：首個進入三期的siRNA乙肝臨牀治癒藥物

siRNA也是乙肝臨牀治癒藥物集中的技術路線。siRNA與ASO的治療原理相似，均旨在通過序列互補來靶向mRNA。

乙肝臨牀治癒新葯siRNA藥物相比於ASO藥物起效更快，給藥頻率更低，從給藥效果上看，還需要更多臨牀數據佐證。

強生、恆瑞醫藥、齊魯製藥、瑞博生物、舶望製藥、正大天晴、星曜坤澤等多家企業佈局乙肝治療siRNA藥物。其中恆瑞醫藥HRS-5635率先推進到三期。

HRS-5635是恆瑞醫藥自主研發的一款小干擾RNA（siRNA）藥物，用於慢性乙型肝炎治療。HRS-5635是新型共價偶聯三觸角型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的雙鏈小干擾RNA，可通過GalNAc和肝細胞表面的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）結合選擇性遞送進入肝臟細胞。在肝細胞內，其通過核糖核酸干擾（RNAi）途徑特異性靶向HBV，抑制HBV病毒相關蛋白的表達，發揮抗病毒作用。

HRS-5635單藥治療慢乙肝的二期臨牀研究結果顯示，HRS-5635有提高慢乙肝臨牀治癒的潛力，且同時具備良好的安全性特徵，預期可為慢乙肝患者提供更多的治療選擇。

siRNA藥物研發方向以聯合治療為主，恆瑞醫藥HRS-5635聯合PEG-IFNα治療慢乙肝的二期研究正在進行中。

從進度上看，這款藥物已經進入三期臨牀試驗階段，該三期臨牀計劃入組540例慢性乙肝受試者，預計2028年6月完成。

■ 騰盛博藥 elebsiran：採用化學增強技術的siRNA

乙肝臨牀治癒siRNA藥物還有一款明星藥物：VIR-2218（ALNHBV02，elebsiran）。VIR-2218由Vir Biotechnology研發，騰盛博藥於2020年從Vir Biotechnology獲得了在大中華地區開發和商業化elebsiran的獨家權益。

Elebsiran是一種經皮下注射給藥的靶向乙型肝炎病毒（HBV）的小干擾核糖核酸（siRNA）研究性藥物，旨在降解HBV RNA轉錄本及限制乙型肝炎表面抗原的產生，其具有針對HBV及丁型肝炎病毒（HDV）的直接抗病毒活性。

其是首個進入臨牀的採用增強穩定化學增強技術的siRNA，以增強穩定性並最大程度地減少脱靶活性，從而有可能提高治療指數。

臨牀研究顯示，VIR-2218單藥或聯合治療可顯著降低HBsAg水平，為乙肝臨牀治癒奠定基礎。目前該藥正處於多項二期臨牀試驗階段，探索與PEG-IFNα、TLR8激動劑等免疫調節劑的聯合方案，旨在通過「降低抗原負荷+恢復免疫應答」的雙重策略實現HBsAg清除。

但這款藥物獲批上市不如想象中順利，騰盛博藥認為elebsiran項目的未來前景存在不確定性。

elebsiran項目推進受到影響源於與合作企業Vir的糾紛。騰盛博藥公告顯示，早在2018年，騰盛博藥與美國Vir Biotechnology簽署合作，根據該協議，各方均可行使選擇權以獲得獨家許可，獲許推進最初由另一方研發的某些產品的開發和商業化。

2020年，騰盛博藥對elebsiran項目候選藥物行使了選擇權，2024年12月19日，騰盛博藥和Vir簽署了第六份協議函以將藥品製劑生產由Vir轉移至騰盛博藥。

轉折在2026年4月，騰盛博藥指控Vir違反了合作協議和協議函，向美國司法仲裁與調解公司提交了關於Vir的仲裁，要求將elebsiran的生產轉移給騰盛博藥或其承包商，以及支付相應賠償。該仲裁仍處於初期階段，騰盛博藥與Vir尚未就有關申索達成和解。

Elebsiran項目進度將受到影響，騰盛博藥表示elebsiran項目的未來前景存在不確定性。除非及直至仲裁中的申索獲得令人滿意的解決，騰盛博藥將無法投資進行任何含elebsiran的乙型肝炎聯合療法的三期臨牀研究。Elebsiran未來中國上市存在不確定性。

■ 廣生堂奈瑞可韋（GST-HG141）小分子口服藥

乙肝臨牀治癒領域，核心蛋白變構調節劑（CpAMs）是重要研發方向，廣生堂的奈瑞可韋（GST-HG141）備受關注。作為一款小分子口服藥，GST-HG141靶向病毒衣殼組裝環節，不僅能顯著抑制HBV DNA複製，還可降低HBV pgRNA水平，從而潛在抑制並耗竭cccDNA這一病毒持續感染的根源。目前，其三期臨牀試驗已完成全部受試者入組，聚焦經抗病毒藥物治療應答不佳的患者群體。

從已公佈的二期數據來看，GST-HG141在低病毒血症患者中展現出優異的病毒學抑制效果——HBV DNA完全應答率超80%，pgRNA抑制率超55%，但HBsAg下降幅度有限。這提示，單靠GST-HG141難以實現臨牀治癒，聯合免疫調節劑或其他靶點藥物是必由之路。

為此，廣生堂早在2015年便提出「登峰計劃」臨牀治癒路線圖：以GST-HG141耗竭cccDNA為核心，聯合GST-HG131/GST-HG121抑制HBsAg分泌，再輔以核苷（酸）類藥物維持病毒學抑制，通過多靶點協同向臨牀治癒發起衝擊。目前，這一三聯方案正處於早期臨牀探索階段。

不難發現，乙肝臨牀治癒藥物正迎來變革期，多種技術路線並跑，都有望帶來突破性變革。未來五年，乙肝臨牀治癒率有可能達到30%-50%，而多種技術路線的發展，聯合療法的應用有可能再大幅提升治癒比例。

參考資料：

消除病毒性肝炎訴求下的投資機會，看好乙肝功能性治癒相關企業——西部證券

專家論壇 |慢性乙型肝炎臨牀治癒的中國實踐、治療策略和展望——中華肝臟病雜誌

乙肝治癒新葯836上市失敗？——胡朝霞醫生

本文來自微信公眾號「動脈網」（ID：vcbeat），作者：楊雪，36氪經授權發佈。