宛如魔法，他們發明了五秒止住大出血的辦法

每次在醫院抽完血，我都會經歷一段難熬的時光。坐在叫號大廳的長椅上，我會用四根手指死死壓住另一隻胳膊，直到護士口中的「按壓五分鍾」終於結束，纔會小心翼翼地松開早已痠痛的手指。

而拔牙后的等待則是另一種折磨。每當麻藥的勁一點點褪去，疼痛感漸漸浮現時，我卻仍要緊咬那坨該死的棉球，感受着它貪婪地吸走口腔中殘存的所有水分，在醫生叮囑「嚴禁喝水」的那兩小時里，強忍嘴里的乾澀。

這些痛苦其實都源自同一件事：我們的血液需要時間才能凝固，形成的血凝塊也並不牢靠，哪怕只是輕微的動作，都有可能導致傷口重新出血。對於診室里的我而言，這些都只是小麻煩。但在分秒必爭的急救現場，止血的速度則可能直接決定生死。全球每年約有200萬人死於大出血，血液每多流一分鍾，患者就離危險更近一步。因此，科學家一直在尋找更快、更可靠的止血方法。

在一項最近發表於《自然》（Nature）的研究中，加拿大麥吉爾大學的李劍宇團隊提出了一個頗為巧妙的方案。他們通過改造紅細胞，將止血時間縮短到了驚人的5秒。

 「我們要做的，就是補齊血凝塊的短板」 

早在實驗室成立之初，李劍宇就在尋找能迅速封住傷口的生物膠水。理想情況下，這種材料應當能迅速覆蓋傷口、止住流血，還不會引起身體的免疫排斥反應。

目前市面上的許多止血材料，都選擇從豬或牛等動物的身上提取膠原蛋白，再將其處理成明膠，用於覆蓋在傷口表面。可問題在於，對於人體的免疫系統而言，這些來自動物的成分終究是外來物，可能引發免疫排斥和炎症反應。一旦炎症反應過強，傷口本身的修復和再生也會受到影響，而高分子材料也面臨同樣的問題。

在李劍宇看來，血液自己形成的血凝塊，或許就是生物性能最佳的生物膠水。每當我們受傷出血時，血小板都會迅速聚集到傷口處。身體會啟動一連串凝血反應，讓纖維蛋白在傷口處交織成網格。紅細胞、血小板和其他血液成分會被這張大網包裹起來，最終形成血凝塊，堵住血管或組織上的缺口。不僅如此，血凝塊中還含有多種促進組織修復的生長因子，能幫助身體逐步重建受損部位。

血液凝固示意圖，藍色的「骨架」為纖維蛋白網，網住了紅細胞（紅色）和血小板（淺綠色）等成分| ANNE WESTON, EM STP, THE FRANCIS CRICK INSTITUTE/SCIENCE SOURCE

可血凝塊也有許多問題。它易碎、易松動，而且形成過程也太「慢」了。天然凝血通路需要經過層層級聯的信號放大，與此同時，血液中原本遊離的纖維蛋白需要先聚集成長鏈，而后交織成網，最后還需要進一步加固，整個過程耗時數分鍾。

能否不大幅改變血凝塊的組成，卻能讓它形成得更快、更牢呢？這便是美國哈佛大學醫學院博士后研究員蔣帥兵的思路。2020年，蔣帥兵來到李劍宇課題組讀博，他將目光鎖定在了血凝塊內部，希望能從細胞工程的角度來改造血凝塊。「我們要做的，就是補齊它的短板。」他説。

不到5秒鍾，原本還在大量出血的傷口被封住了

研究團隊仔細分析了血凝塊的結構。在這個由纖維蛋白網絡包裹的結構中，近一半的體積由紅細胞佔據。但這些紅細胞只是起着填充作用，在血凝塊的力學特性上幾乎毫無貢獻。他們意識到，如果能讓這些原本近乎「閒置」的紅細胞在血凝塊內額外搭起一套支架，或許就能改變血凝塊的力學特性。

因此，他們需要將紅細胞們連接起來，並且最好一步到位，避開天然凝血通路中的層層反應。於是，他們將目光投向了一項后來摘得諾貝爾化學獎桂冠的技術——點擊化學（click chemistry）。這是一種能在複雜温和的條件下，像「魔術貼」一樣，快速精準地將不同分子拼接起來的化學反應。

一套改造紅細胞的策略逐漸清晰起來：只要先在紅細胞表面裝上一類能發生點擊化學反應的「魔術貼搭扣」，再加入少量帶有另一類「搭扣」的高分子材料，那麼當它們相遇時，原本分散的紅細胞就能借助這些高分子材料，形成細胞支架。

在眾多點擊化學反應中，蔣帥兵選擇了一種反應速度極快、而且不會和人體內成分發生反應的類型。它在幾秒之內即可完成，也已經應用在了臨牀試驗中。至於用來連接紅細胞的高分子材料，則選擇了透明質酸。透明質酸廣泛存在於人體組織中，也是許多醫療和美容產品中常見的成分。

蔣帥兵從人的血液中分離出了紅細胞，將「魔術貼搭扣」分子隨機連接到了紅細胞表面的膜蛋白上，而后又將這些改造過的紅細胞重新放回了血液。接着，他將這種改造過的血液與帶有另一種「搭扣」的透明質酸溶液快速混合，用注射器滴在了肝臟大出血的大鼠上。

不到5秒鍾，原本還在大量出血的傷口竟然被封住了。對比之下，那些未經治療的大鼠則足足出血了4分多鍾，失血量接近全身血液的五分之一。在真實世界的急救現場，這樣的時間和出血量的差別極有可能是生與死的距離。爲了致敬「點擊化學」，他們也將自己的方法命名成了「點擊凝血」。

蔣帥兵表示，從拿到血液樣本到完成改造、放入注射器，他能在30分鍾之內完成。至於更緊急的情況，他們也能提前改造血庫中的血液樣本，並冷藏備用。李劍宇解釋道：「改造后的透明質酸非常穩定，可以長期儲存，而改造后的血液樣本也能在冰箱中保存至少一個月。相較而言，血小板這類止血材料通常只能保存不到一周時間。」

 利用「房間里的大象」 

肉眼看上去，「點擊凝血」形成的血凝塊與天然血凝塊幾乎沒有區別。但只要用鑷子輕輕拉扯，你便會發現，「點擊凝血」形成的血凝塊能被拉得格外長。測試結果顯示，這種血凝塊的斷裂韌性比天然血凝塊提高了10倍以上。「這是全方位的力學性能提升。」蔣帥兵感嘆道。

「點擊凝血」產生的血凝塊韌性提升了10倍以上｜蔣帥兵供圖

之所以發生這種變化，恰恰是因為研究團隊利用了此前一直被人們忽略的紅細胞。李劍宇形容，在血凝塊中，紅細胞就是「房間里的大象」。他説：「如果紅細胞不再只是填充‘房子’空間的成分，而是變成了蓋‘房子’的‘磚塊’，那麼當血凝塊發生較大的形變時，即便這些細胞很軟，它們也依然能夠耗散能量，從而增強血凝塊的韌性。」蔣帥兵也提到，這種耗散能量的特性，也讓他們的血凝塊能更牢固地黏附在傷口上，黏附性能提升了4倍。

不過，「點擊凝血」的機制似乎比他們最初設想的要更復雜。蔣帥兵發現，當他把這種人造血凝塊中的紅細胞裂解掉后，血凝塊竟然依然穩定存在。這種奇特的現象讓他意識到，「點擊凝血」可能並不只是把一個個紅細胞連在一起那麼簡單。

蔣帥兵猜想，實際被納入該細胞支架的也許遠不止紅細胞的表面。成熟紅細胞雖然沒有細胞核，但它們內部仍然有一套細胞骨架，能幫助紅細胞維持形狀。「紅細胞膜上的一些蛋白質和細胞內的細胞骨架連在一起，因此，我們有可能把整個細胞骨架都納入了血凝塊的支架中。」他説。

當然，李劍宇也承認，和過去一些用高分子材料製成的生物膠水相比，通過「點擊凝血」形成的血凝塊，其韌性可能仍然低了兩三個數量級。但李劍宇強調，他們的方法只用了不到1%的外源高分子材料，而一些傳統生物膠水中的高分子含量甚至可能高達40%。外源材料越多，就越可能引發免疫反應，因此「點擊凝血」在生物相容性上具有明顯優勢。

 不止止血，還能幫助修復

由於這種血凝塊主要由天然血液形成，所以它和天然血凝塊一樣，也能促進組織修復。研究人員在動物實驗中看到了相應證據。使用這種方法止血后，大鼠受傷的肝臟能夠逐漸修復，最后甚至能接近其原本的狀態。

這種極佳的修復作用自然離不開人造血凝塊能穩定黏附於傷口的特性，但另一方面，這也可能是因為人造血凝塊會長時間停留在傷口處。

的確，「點擊凝血」中的成分本身都可以被人體降解。體內的巨噬細胞會一點點吞噬這些結構，一些酶也會逐漸將其中的透明質酸拆解開來。最終，這些降解產物會進入身體自身的循環，再通過肝臟、腎臟等途徑被清理出去。

但相比於天然血凝塊，「點擊凝血」產生的血凝塊仍然會停留得更久一些。正常情況下，天然血凝塊幾天內就會逐漸降解殆盡，而「點擊凝血」形成的血凝塊結構更穩定，降解速度也明顯更慢。李劍宇表示，他們觀察到，這種血凝塊大約需要一個月時間才能在體內基本降解，完全降解則可能需要兩個月左右。

從止血的角度看，這意味着血凝塊能降低再次出血的風險；從修復角度看，這種「慢」也是一種優勢，因為這讓血凝塊中的生長因子有更充足的時間作用於周圍組織，幫助受損部位逐步恢復。這也是李劍宇認為它不同於許多傳統止血材料的地方。

他説：「過去，很多材料確實能夠很好地止血，但它們在創傷修復方面都有很大的問題。一些外源性的材料很難被身體降解，它們停留在體內引發的免疫排斥和炎症反應也會影響創傷修復。」

不過，一種生物材料能在體內停留長達一個月時間，自然也會帶來安全性的擔憂。蔣帥兵表示，他們在動物體內觀察了一到兩個月，目前並未發現這種血凝塊有何不良影響。他們還用血液中的免疫細胞進行了測試，結果也並未出現免疫排斥跡象。

此外，對於某些自身血小板含量較低，或者纖維蛋白原水平不足的患者，這種方法同樣具有潛力。對他們而言，自身較弱的凝血功能會降低輸血的效果，而如果給他們大量輸入血小板，又可能打破原本的凝血平衡，在人體內不需要的地方形成血栓。「我們幾秒鍾就能在傷口處形成血凝塊，只會產生局部影響，不會進入體內其他地方造成血栓。」李劍宇説道。

更多的應用場景，更嚴苛的挑戰

儘管有上述提到的種種優點，這並不意味着「點擊凝血」已經適用於所有出血場景。

目前，研究團隊主要測試了器官損傷造成的出血，尚未驗證「點擊凝血」在動脈出血中的效果。動脈出血更加兇險，血流速度更快、壓力更高，因此對止血材料的固定能力、抗沖刷能力和安全性都提出了更嚴苛的要求。

蔣帥兵也強調，材料類止血產品用於動脈出血，本身就是一個極具挑戰的問題。到目前為止，還沒有哪一種材料類止血產品被批准用於動脈性出血，原因在於風險太高：如果材料經由傷口進入動脈血管、抵達下游器官，就有可能在那里誘發血栓，甚至造成致命后果。

蔣帥兵（左）和李劍宇（右）｜蔣帥兵供圖

李劍宇透露，他們目前已經聯繫了蒙特利爾的一家初創公司，希望推動這項技術進一步向臨牀轉化。但他認為，「點擊凝血」的潛力並不只有止血，他還希望能把同樣的思路擴展到紅細胞之外，用於皮膚創傷修復等場景。

快速形成局部血栓的能力，也可能會在另一些疾病治療中發揮作用。例如，在動脈瘤或某些體內大出血中，醫生有時需要精確地封堵特定血管，因此「點擊凝血」或許也能用於這類場景。

蔣帥兵坦言，真正的臨牀轉化從來都不是一件容易的事。「點擊凝血」還需要經過更大規模的動物實驗、嚴格的安全性評估、生產工藝優化，以及漫長的臨牀試驗。但他表示，他們已經儘可能從一開始就向臨牀應用靠近：「我們使用的材料均源自人體本身，使用的化學反應已經進入臨牀試驗。同時，我們的操作手段也與目前臨牀上使用的其他止血材料相同。在這些方面，我們已經讓它的轉化潛力最大化了。至於剩下的，我們只能交給時間。」

本文來自微信公眾號 「果殼」（ID：Guokr42），作者：黃雨佳，36氪經授權發佈。