1億美元B輪融資，這個曾被輝瑞114 億收購的團隊，押注小分子減重藥賽道

近日，美國科羅拉多州博爾德市，專注口服小分子代謝疾病療法Ambrosia Biosciences的（下稱Ambrosia）官宣完成1億美元B輪融資。本輪融資獲得超額認購，由Blue Owl Healthcare Opportunities、Redmile、Deep Track Capital聯合領投，BVF Partners、Boulder Ventures等老股東持續加持，Janus Henderson Investors、Samsara BioCapital及一家未具名機構新晉入局，融資后Blue Owl副總裁Sara Clarke正式進入董事會。

從2024年12月2500萬美元A輪（默克戰略領投）到B輪1億美元超額認購，這家初創公司成立不過寥寥數月，便已成為全球口服小分子減重藥賽道的焦點選手。

在禮來、諾和諾德雙寡頭領跑、行業競爭白熱化的背景下，Ambrosia憑什麼拿下頂級資本重倉？

從Array到Ambrosia，一支被輝瑞驗證的小分子團隊

從源頭看，Ambrosia並非一家傳統意義上的初創公司，更像Array BioPharma（下稱Array）在代謝領域的延續與重生。

深扒Ambrosia之后，會發現所有線索都指向Array這一處交點。無論是公司的聯合創始人Kyle Lefkoff、David Snitman，核心研發負責人Patrice Lee、Erik Hicken，還是貫穿全程的小分子藥物設計邏輯，無一不是從這家公司生長而來。

Ambrosia團隊（圖源自Ambrosia官網）

在Ambrosia的敍事里，Array並非一段遙遠的歷史——成立於1998年的Array，是美國小分子藥物領域極具代表性的研發型企業，以結構生物學與藥物化學為根基，專注攻克激酶等高難度靶點，依靠嚴謹的成藥性優化與高效臨牀轉化，打造出Encorafenib、Binimetinib兩款核心分子，雙雙獲得FDA批准上市，主要用於治療BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉移性黑色素瘤，聯合用藥方案顯著延長了患者總生存期與無進展生存期。

除已上市產品外，Array團隊還將BRAF突變轉移性結直腸癌（mCRC）Encorafenib+Binimetinib聯合西妥昔單抗三聯療法推進至III期臨牀，並於2019年5月公佈BEACON研究的陽性頂線結果：據官網，該三聯療法能顯著提高總緩解率和總生存率，將死亡風險降低了48%，並有望成為首個無需化療的、針對BRAF突變型mCRC患者的靶向治療方案。

2019年6月，輝瑞與Array達成最終收購協議，以每股48美元、合計114億美元的全現金交易收購其全部股權，報價較Array收盤價溢價62%；交易於同年7月正式完成交割，成為當年腫瘤領域最重磅的併購之一。輝瑞在官方公告中明確，該筆收購將補強其實體瘤賽道佈局，同時獲得Array豐富的在研靶向管線與對外授權產品的長期特許權收益。這筆交易既是對其管線價值的確認，更是對這支團隊小分子全鏈條能力的定價。

收購完成后，Array的核心研發班底並未離散。這批長期協同、共同推動30余項IND、25個新分子實體、7款FDA上市藥物的骨干成員繼續沉澱經驗，他們最擅長的，正是結構化藥物設計+高成功率臨牀轉化。而這些能力，並不侷限於腫瘤領域。

於是，2024年，藉着輝瑞業務重組的契機，這支帶着完整Array基因的團隊選擇獨立創業，將一套在腫瘤領域被反覆驗證成功的研發範式，重新投射在代謝疾病這一廣闊的黃金賽道上——相比另起爐灶，此舉措更像是一場研發視角的轉移。

冷凍電鏡+AI驅動，聚焦多肽結合位點之外的變構區域

目前，Ambrosia的研發重心是開發針對B類GPCR家族的口服小分子藥物。GPCR即G蛋白偶聯受體，而B類GPCR屬於分泌素家族，是一類專門結合多肽激素、參與調控代謝、內分泌與骨骼功能的重要靶點家族。

司美格魯肽、替爾泊肽等肽類藥物已成功驗證GLP-1R、GIPR等靶點的臨牀價值，但這類大分子藥物存在明顯侷限：在胃腸道中易降解、多需注射給藥、生產成本較高，且口服劑型的生物利用度有限，仍有較大優化空間。

相較之下，小分子藥物的優勢更為突出：成本更低、穩定性更強、可實現常規口服，患者可及性更好。

雖然小分子能解決問題是共識，但其研發難度有目共睹。據Ambrosia官網數據，全球已有近40% 的獲批藥物以GPCR為靶點。然而，在代謝疾病中佔據核心地位的B類GPCR，至今仍缺乏成熟的小分子療法。行業並非沒有嘗試，但多數項目止步於臨牀前，或在臨牀階段遭遇療效、安全性挑戰，最終能走向上市的成熟產品始終寥寥。

這一長期空白的背后，是B類GPCR與生俱來的研發「天塹」。作為結合多肽激素的分泌素家族，這類受體的配體結合界面大、構象高度柔性、激活機制複雜，傳統小分子難以穩定結合並有效激活，想要同時兼顧口服吸收、代謝穩定性與靶點選擇性更是難上加難。

GLP-1R與小分子配體結合的三維結構示意圖（圖源自Ambrosia官網）

真正改變這一格局的，是2017年冷凍電鏡技術對GLP-1R三維結構的首次解析。在此之前，研發人員只能在模糊的機制中盲目篩選化合物；而高分辨率結構的出現，讓受體的結合口袋、作用界面、激活路徑第一次被「看清」，小分子設計從此從「盲試」轉向精準理性設計。

Ambrosia正是站在這一技術革命的節點上，構建了獨有的研發壁壘。公司以冷凍電鏡結構生物學、生物物理結合實驗與AI 驅動分子設計為核心平臺，先通過結構解析鎖定受體關鍵作用位點，再由人工智能定向生成、優化化合物骨架，最后依託內部完整的藥物化學與生物學實驗室快速迭代驗證。

與當前主流小分子GLP-1藥物大多沿用與多肽相似的受體激活模式不同，Ambrosia選擇跳出同質化競爭，將研發重心放在多肽結合位點之外的變構區域，聚焦高口服生物利用度、高代謝穩定性、可聯合用藥的差異化分子，通過調控受體信號偏向性，優先激活胰島素與代謝調控通路，同時儘可能規避引發噁心、嘔吐、腹瀉等胃腸道副作用的信號傳導，從分子源頭提升治療窗口。

分別靶向GLP-1/GIP/Amylin，搭建口服小分子獨立製劑的組合療法

當禮來Orforglipron率先撞線、全球口服小分子GLP-1賽道進入上市與Ⅲ期臨牀並行的競速階段，行業很快發現：能做出來≠可上市普及。輝瑞danuglipron因肝損傷信號終止開發，也印證了B類GPCR小分子在療效之外，安全與耐受性纔是真正決賽門檻。

與此同時，替爾泊肽的成功已驗證GLP-1R/GIPR多靶點協同的臨牀價值，但單分子多靶點的小分子藥物設計化學難度極高，且學界對於GIP受體應被激活還是阻斷，尚未形成統一結論。

在這一交點上，Ambrosia走出了更穩健、更可控的差異化路線——圍繞三大代謝核心靶點，搭建了一套可單藥、可組合、可定製劑量的口服小分子管線：

■ 口服小分子GLP-1R激動劑（核心管線）

採用全新結構設計，聚焦更低有效劑量、24小時長效覆蓋與聯合用藥潛力，目標同類最佳（best-in-class）。本輪融資將重點支持該項目於2027年初進入I期臨牀。

■ GIPR（葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體）拮抗劑

與GLP-1R激動劑聯用增效，同時保持耐受性與劑量靈活性。

■ Amylin（胰澱素）激動劑

可每日一次口服單藥使用，亦可與GLP-1療法協同，拓寬長期治療場景。

Ambrosia現有管線（圖源自Ambrosia官網）

Ambrosia並未追逐「一藥多靶」的路線，而是選擇分靶點開發、獨立製劑組合，便於按患者個體情況定製劑量，從源頭降低副作用，讓臨牀開發與商業化路徑更清晰、風險更可控。

在GLP-1賽道上，從不缺少推進臨牀的分子，但能走完完整開發周期、具備長期使用價值的產品依然稀缺。Ambrosia的路徑並不激進，但對行業而言，它的意義或許並不在於提供一個新故事，而是提供一種更可控、更貼近藥物本質的研發選擇。

這也正是資本市場在擁擠賽道中依然重金加註的核心邏輯：它不只是在做一款口服小分子，而是在搭建一套更適配長期使用、更易覆蓋廣泛人群的代謝疾病治療體系。

當熱潮過去，代謝藥物的最終比拼，或將回到最朴素的層面：能否做出真正適配大規模人群、可長期日常使用的藥物。

本文來自微信公眾號「動脈網」（ID：vcbeat），作者：於淼馨，36氪經授權發佈。