Nurix Therapeutics在美國癌症研究協會年會上宣佈了來自多個腫瘤學項目的新臨牀前數據

這些演講重點介紹了Nurix腫瘤學管道的持續進展，包括針對泛突變BRAF、CBL-B和Aurora Kinase A（AURKA）的項目，以及特色AACN Advance會議演講，重點介紹了更廣泛的科學進展和靶向蛋白質降解的臨牀翻譯。總的來説，這些數據為Nurix針對CBL-B、Aurora kinase A（AURKA）和突變BRAF的方法提供了額外的機制驗證，以解決傳統方法的關鍵侷限性，包括耐藥性、不完全途徑抑制和無法靶向非酶蛋白質功能。

AACN推進會議今天晚些時候，2026年4月22日，Gwenn Hansen博士，Nurix的首席科學官，將提出「設計有效的降解劑治療：早期臨牀經驗教會了我們什麼」作為AACR進展會議的一部分「誘導鄰近藥理學：降解劑和超越。漢森博士的發言將為靶向蛋白質降解的最新進展提供廣泛的視角，包括早期臨牀經驗的見解以及誘導鄰近方法的不斷發展潛力，以擴大可藥物化的靶向空間並改善治療效果。

在題為「NRX-0305，一種口服生物可利用的CNS滲透劑泛突變BRAF降解劑，在黑色素瘤腦轉移和原發性膠質瘤的顱內模型中顯示出穩健的療效」的海報演示中，Nurix報告説，NRX-0305在血漿、腫瘤和腦中實現了劑量比例的藥代動力學，能夠穩健地降解突變BRAF並抑制下游途徑。這些特性在腦膠質瘤和黑色素瘤模型中轉化為強效的抗腫瘤活性，同時選擇性地保留野生型BRAF並避免自相矛盾的MEK途徑激活。在臨牀相關的BRAF受體耐藥性黑色素瘤腦轉移患者源性移植物（PDX）模型中，與溶劑和達拉非尼相比，NRx-0305顯着延長了生存期，使壽命增加了142%，而批准的BRAF抑制劑的壽命增加了約12%。

更多數據出現在題為「NRx-0305是一種口服生物可利用的泛突變BRAF降解劑，在1/2/3類BRAF突變癌症中表現出單藥和與MEKi或抗EGFR的組合功效」的海報中。「在臨牀前腫瘤模型中，NRx-0305在突變BRAF類別中表現出廣泛的活性，包括跨越1類治療耐藥性、2類和3類BRAF突變的14種PDX模型中的活性。NRx-0305與MEK抑制劑或抗EGFR治療的組合增強了2類腫瘤的消退，並在1類和3類模型中促進了完全緩解。值得注意的是，在較低的MEK抑制劑劑量水平下實現了完全消退，這支持了相對於當前治療方法改善治療窗口的潛力。

CBL-B項目在題為「增加T細胞激活和抑制腫瘤生長的CBL-B分子內膠水抑制劑的發現和特性」的口頭演講中，Nurix報告了針對CBL-B的新型分子內膠水抑制劑的發現和特性，CBL-B是一種負調節T、B和NK細胞激活的E3遍在蛋白連接酶。Nurix使用由CBL-B生物學指導的機制不可知的篩選試驗，確定了一系列新型的分子內膠水抑制劑，這些抑制劑可以穩定CBL-B的封閉、無活性的骨架，代表了一流的作用機制。通過結構引導優化，該系列升級為NX-1607，這是一種強效且選擇性的CBL-B抑制劑，具有亞納摩爾結合親和力。在臨牀前研究中，NX-1607增強了T細胞的激活，這一點表現爲響應於TLR刺激的IL-2和干擾素-γ分泌增加，並在多種同系腫瘤模型中表現出單藥抗腫瘤活性，包括結直腸癌、三陰性乳腺癌和B細胞淋巴瘤。NX-1607還與抗PD-1治療協同作用，顯着提高多種模型的生存率。早期臨牀數據證明了CD 8 T細胞中近端藥效學生物標誌物pHS 1的劑量依賴性藥代動力學和調節，為患者的目標參與提供了初步證據。

Aurora Kinase A（AURKA）降解劑計劃在題為「NRx-4972，一種選擇性口服Aurora Kinase A降解劑，在SCLC腫瘤模型中表現出更高的功效，並且比AURKA抑制劑具有更強的體外協同作用」的海報演示中，Nurix報告了新數據，表明AURKA的靶向降解與單獨抑制相比能夠實現更完整的生物調節。NRx-4972表現出中樞神經系統滲透性以及良好的藥代動力學和藥效學特徵，在侵襲性小細胞肺癌模型中轉化為卓越的抗腫瘤活性，特別是在優化的每日兩次給藥方案下。在H82 SCLC模型中，每天兩次給予NRx-4972導致60%的小鼠存活至研究結束，而接受AURKA抑制劑alisertib或LY 3295668治療的小鼠均未存活。從機制上講，AURKA的降解導致MYC下調並增強DNA損傷、細胞死亡和G2/M期停滯的誘導。在三陰性乳腺癌、SCLC和非小細胞肺癌細胞系的聯合藥物體外篩選中，NRx-4972還表現出比AURKA抑制劑更廣泛、更有效的協同作用，進一步支持了其治療潛力。