千億COPD市場大翻盤！IL-33靶點終於證明自己

（來源：求實藥社）

2025年，對於IL-33/ST2這條曾被寄予厚望的炎症通路而言，無疑是陰雲密佈的一年。

先是5月，再生元/賽諾菲的IL-33單抗Itepekimab在兩項關鍵COPD三期試驗中交出「一勝一負」的答卷，AERIFY-2的失敗讓市場心頭一緊。

緊接着7月，羅氏旗下靶向IL-33受體ST2的單抗Astegolimab同樣「一勝一負」。兩大巨頭的接連受挫，讓業界開始嚴肅質疑：IL-33/ST2通路在慢性阻塞性肺病（COPD）中的核心作用，是否被高估了？這條路是否從一開始就走錯了方向？

一時間，質疑與失望的情緒瀰漫。畢竟，COPD是全球第三大致死疾病，患者羣體龐大，現有標準療法下仍有超過50%的患者會經歷急性加重，臨牀需求遠未滿足。IL-33作為由受損氣道上皮釋放的關鍵「警報素」，理論上正是阻斷炎症上游、實現廣譜治療的理想靶點。然而，理想照進現實的道路，總是佈滿了荊棘。

就在市場信心降至冰點之際，2026年3月，阿斯利康公佈了其IL-33抗體Tozorakimab的兩項關鍵三期試驗（OBERON和TITANIA）的陽性結果。與安慰劑相比，Tozorakimab在所有吸菸狀態（戒菸者與當前吸菸者）、所有血嗜酸性粒細胞水平、所有肺功能分級的患者中，顯示出統計學顯著且臨牀意義顯著的COPD加重減少效果，這可能使其惠及數億患者。

這不僅使其成為首個在兩項複製性三期試驗中均獲成功的IL-33靶向生物製劑，更以一己之力，掃清了籠罩在該靶點上空近一年的陰霾。

從屢戰屢敗到一戰功成，IL-33靶點上演了驚天反轉。這種反轉是藥物設計、臨牀策略與疾病機制的深度博弈，也揭開了慢性呼吸疾病創新葯研發的殘酷真相與無限可能。

畢竟，科學的魅力往往在於其不可預測性。

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雙重阻斷的勝利

在再生元/賽諾菲、羅氏接連交出喜憂參半的答卷背景下，阿斯利康Tozorakimab成功在高度異質性的COPD患者羣體中，取得廣泛而一致的療效。

這背后，核心或許在於其實現了對IL-33信號通路的「雙重阻斷」。根據2023年發佈於Nature旗下Scientific Reports的論文，這源於MEDI3506（Tozorakimab）超高親和力及從源頭阻止IL-33氧化的獨特能力。

首先，是飛摩爾級的超高親和力。IL-33與其天然受體ST2的結合親和力極高（約90 fM），這意味着抗體必須擁有更強的結合力纔能有效競爭。Tozorakimab通過定向進化技術，將親和力提升至飛摩爾級別，結合速率極快，能在IL-33釋放的瞬間迅速中和。

更關鍵的是對IL-33氧化形態（IL-33ox）的阻斷。此前的基礎研究揭示，在COPD患者的氧化應激環境中，還原型IL-33（IL-33red）會迅速轉化為氧化型IL-33（IL-33ox）。這種形態的IL-33發生了構象劇變，不再結合ST2，而是轉而結合肺部高表達的RAGE受體，並激活EGFR通路，最終導致上皮修復延迟、黏液過度分泌，成為驅動COPD疾病進展的關鍵通路。

換句話説，在COPD患者，尤其是當前吸菸者的肺部，IL-33ox-RAGE/EGFR這條「旁路」可能扮演着比經典ST2通路更關鍵的角色。

而Tozorakimab通過超高親和力牢牢鎖住IL-33red，阻止其被氧化為IL-33ox，從而從源頭切斷RAGE/EGFR通路的激活。這讓其實現了雙重機制：阻斷IL-33red/ST2，強效抑制炎症；同時阻止IL-33red→IL-33ox轉化，間接阻斷RAGE/EGFR，促進上皮修復。

這種消炎+修復的雙重作用機制，是其區別於同類藥物的關鍵。Itepekimab和Astegolimab主要針對IL-33red/ST2通路，這或許能解釋為何它們在包含當前吸菸者的臨牀試驗中療效不足或失敗。

因此，Tozorakimab的成功，本質是對IL-33靶點機制深度理解后的精準突破。其不僅證實了IL-33在COPD中的核心作用，更以更全面的視角揭示了該靶點的複雜性，並憑藉分子設計，駕馭了這種複雜性。

按照傑富瑞分析師的説法，Tozorakimab廣泛的療效，可以支持阿斯利康的説法，即年收入峰值可達30億至50億美元，並在未來肺部疾病的治療中發揮重要作用。

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千億市場的誘惑與荊棘

在Tozorakimab之前，賽諾菲/再生元與羅氏的接連失利，不僅讓IL-33靶點陷入信任危機，更將COPD研發的殘酷與複雜，赤裸裸展現在行業面前。同時也反襯出這個市場的誘惑之大，足以讓全球MNC前赴后繼。

賽諾菲與再生元合作的Itepekimab，是IL-33賽道的潛力之星，被寄予打造為Dupixent繼任者的厚望，市場一度預測其峰值銷售額可達35億美元。然而，事與願違。

2025年5月公佈的兩項COPD三期研究中，一項成功一項失敗：AERIFY-1研究（入組已戒菸≥6個月的患者）達到主要終點，將中度或重度急性加重年化率降低了27%；但AERIFY-2研究（入組當前吸菸者及戒菸者）卻未能達到主要終點。

這一「一勝一負」的結果，首次將「吸菸狀態」這一患者異質性因素，赤裸裸地擺在了行業面前。它暗示，IL-33單抗的療效可能高度依賴於患者羣體的炎症微環境，尤其是氧化應激水平。

緊隨其后，羅氏的Astegolimab（靶向IL-33受體ST2）在同年7月遭遇二期成功、三期失敗的「陷阱」。三期ARNASA研究未對患者吸菸狀態設限，結果未能顯著降低急性加重率。接連的挫折讓市場悲觀情緒達到頂點，IL-33/ST2通路的價值受到種種質疑。

Truist Securities 的分析師曾預測，Itepekimab可能比Dupixent更能惠及更廣泛的COPD患者羣體（非2型炎症患者，約佔重度COPD患者的60-70%），但最新結果發佈后，他們表示「與我們的預期相反——我們錯了」，並表示，如果不進行進一步的測試，Itepekimab不太可能獲得批准。

而巨頭們之所以願意「豪賭」IL-33，核心源於COPD領域難以替代的臨牀價值與市場空間。COPD是全球第三大致死疾病，患者約4億人，中國患者近1億。儘管有吸入式三聯療法，但仍有大量患者面臨急性加重風險，存在巨大的未滿足臨牀需求。

由於COPD的發病機制較為複雜，至今尚未被完全闡明，慢性炎症反應被認為是最重要的發病機理之一，研究較多的是由Th2通路介導的嗜酸性粒細胞增多。

而IL-33作為上游警報素，理論上能夠覆蓋更廣泛的炎症類型，包括非2型炎症患者，這使其潛力人羣相比已獲批的IL-4/IL-13抑制劑（如Dupixent）可能擴大一倍以上。

正因如此，即便遭遇接連失敗，MNC也未曾真正放棄IL-33靶點。相反，失敗的經驗促使他們更深入地思考破局之道。

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下一代破局之道

如今，Tozorakimab的成功，驗證IL-33靶點之於COPD的價值，也讓這場千億爭奪戰進入白熱化。邁威生物的9MW1911預計2026年底前后啟動3期臨牀，其在COPD領域的臨牀進度，目前僅次於阿斯利康。

而由於炎症網絡的複雜性，藥物的開發難點在於COPD炎症的異質性和冗余性，單一靶點往往難以有效抑制多通路炎症，阻斷一條通路后，其他通路（如TSLP、IL-25、JAK/STAT等）可能會產生代償性激活，導致療效不佳。這也使得前述Itepekimab、Astegolimab在COPD領域的臨牀開發屢遭挫折。

在此背景下，IL-33/ST2通路的研發策略已經開始升級——聯合療法與多靶點雙抗，通過協同阻斷多條炎症通路，突破單靶點療效天花板，覆蓋更廣泛患者羣體。其中，IL-33與另一個上游警報素TSLP的聯合阻斷，成爲了最受關注的焦點之一。

TSLP和IL-33同屬上皮細胞釋放的警報素，在哮喘和COPD的炎症啟動和放大中扮演核心角色，且兩者之間存在正反饋循環：IL-33能促進TSLP釋放，而TSLP又能上調IL-33受體ST2的表達，形成相互放大的炎症風暴。因此，同時阻斷TSLP和IL-33，理論上可以產生協同效應，更全面地抑制上游炎症，避免代償激活，並有望覆蓋更廣泛的患者亞型。

敏鋭的MNC已經迅速行動。就在抗Astegolimab三期失敗的3個月后，羅氏便以首付款7500萬美元、潛在總金額高達10.7億美元的條件，引進了荃信生物臨牀前分子TSLP/IL-33雙抗QX031N的全球獨家權益。

羅氏的選擇也不難理解，在單抗受挫后，通過引進雙抗管線，佈局下一代療法競爭，彌補其在這一領域的短板。根據荃信生物2026年4月的最新信息，QX031N已於2026年3月在新西蘭啟動I期臨牀試驗首例患者入組。

除此之外，全球範圍內針對IL-33通路的下一代佈局已初現雛形：

雙抗：除了TSLP/IL-33雙抗，還有企業佈局IL-33/IL-4Rα雙抗，例如康方生物的AK-139（靶向ST2/IL-4Rα），旨在同時阻斷IL-33通路和Th2炎症核心通路IL-4/IL-13，該藥已進入I期臨牀。Zymeworks也有臨牀前的IL-33/IL-4Rα雙抗ZW-1528在研；輝瑞則佈局了IL4/IL-13/IL-33三抗PF-07264660，目前處於特應性皮炎適應症的二期臨牀。

聯合療法：探索IL-33抑制劑與現有靶向藥（如IL-4Rα抑制劑、TSLP單抗、JAK抑制劑等）或標準療法的聯合使用，也是重要的研發方向。比如賽諾菲，在Itepekimab三期失敗后，也轉向聯合策略，推進Itepekimab與烏帕替尼的聯用研究，臨牀前哮喘/COPD模型顯示，該組合能顯著降低2型+非2型混合炎症，且對激素抵抗型哮喘效果顯著。

針對激素抵抗、中性粒細胞型COPD，羅氏、吉利德均佈局了IL-33+PI3Kδ/Akt抑制劑的聯合方案。三生國健、康諾亞則在臨牀前探索IL-33+IL-17A雙抗/聯用方案，針對重症哮喘、COPD、ABPA等疾病，通過IL-33阻斷2型炎症、IL-17A抑制中性粒細胞與氣道重塑，解決重症患者的治療困境

在膿毒症、哮喘、COPD等領域，IL-33/ST2通路依然被業界認為是極具前景的靶點，但其未來的成功，很可能將依賴於與TSLP、IL-25、JAK/STAT等通路的聯用。

下一個重磅炸彈或許就藏在其中，當然，這也並非坦途。就在4月7日，賽諾菲公佈了另一個雙抗lunsekimig（TSLP/ IL-13雙抗）的臨牀2期，哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉均獲成功，但折戟特應性皮炎，再次印證了創新研發的不確定性。

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總結

從賽諾菲、羅氏的折戟，到阿斯利康的成功，再到羅氏等藥企押注下一代雙抗，IL-33靶點在COPD領域的劇情跌宕起伏，堪稱一場精彩的反轉大戲。這場反轉告訴我們，創新葯的研發絕非簡單的靶點追隨，而是基於對疾病深層機制不斷演進的、精密的理解與設計。

創新本就是一條充滿挑戰的道路，失敗是常態。但反過來講，每一次深刻的失敗都為后來的成功指明瞭方向，而每一次真正的突破，其給患者帶來的福音和給行業發展帶來的推動力，往往也更大。

IL-33靶點的故事，遠未結束。