輝瑞新的ADC分子啟動臨牀

（來源：抗體圈）

近日，輝瑞在clinical trial登記了新ADC分子PF-08046033的臨牀研究，用於實體瘤的治療，包括metastatic or unresectable locally advanced NSCLC, ESCC, or cutaneous melanoma.

根據公開信息查詢，PF-08046033是靶向GPNMB（Glycoprotein non-metastatic melanoma protein B）的ADC分子。載荷為經過工程化改造的新型澳瑞他汀S（AurS），與MMAE相比滲透性更低，linker為可被蛋白酶切割的MC-Val-Cit連接子，DAR為4。GPNMB 是一種Ia型跨膜蛋白，在非小細胞肺癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌和乳腺癌等多種癌症中表達顯著上調。GPNMB與患者不良預后相關，並在癌症生物學中發揮多種作用，參與細胞分化、增殖、侵襲和遷移等過程。正常組織中GPNMB的低表達與原發性及轉移性腫瘤中的高表達形成鮮明對比，這使得GPNMB成為抗體偶聯藥物治療極具潛力的靶點。在即將舉辦的AACR會議上，輝瑞將公佈該分子的臨牀前數據。

PF-08046033並不是首個靶向GPNMB的ADC分子，由Celldex Therapeutics開發的CDX-011（Glembatumumab Vedotin）是首個進入臨牀的靶向GPNMB的ADC藥物。DX-011是由IgG2骨架通過Val-Cit連接子偶聯MMAE，平均DAR約為2.7。

該分子在臨牀前研究中展現了良好的抗腫瘤活性，CDX-011於2006年6月進行Ⅰ期臨牀試驗，2008年四月份開始Ⅱ期臨牀試驗，2010年五月在美國獲得快速審查資格用於治療表達GPNMB的晚期、難治性或耐藥性乳腺癌，2014年第一季度開展Ⅲ期臨牀試驗，2018年4月18日Celldex宣佈不再繼續CDX-011的臨牀試驗，主要原因是該臨牀試驗的結果表明CDX-011與Xeloda® (capecitabine)相比對轉移性三陰性乳腺癌(GPNMB高表達)的療效並未到達主要重點。

參考文獻：DOI 10.1007/s00280-007-0490-z