元動力 —— 小分子藥物發展歷程和投資策略分析

行業研究是投資的源動力。元禾控股推出「元動力」系列行研分享，編輯部據此推出《元動力》行業研究專欄，旨在交流行業研究成果，分析行業發展趨勢，探討未來投資方向。

本期《元動力》行業研究專欄聚焦小分子藥物行業，分享者是元禾控股醫療健康投資部投資經理張文傑，將從小分子藥物的發展歷程、小分子藥物行業特點、小分子藥物歷史和未來投資策略分析等維度進行展開。

小分子藥物簡介

小分子藥物定義及舉例

定義

小分子藥物是指分子量通常小於1000道爾頓（Da） 的有機化合物，其成分單一、結構明確，可通過化學合成或從天然產物中提取獲得。

舉例

醫藥史上「三大經典藥物」：阿司匹林、青黴素、安定（地西泮）均為小分子藥物。

小分子藥物的特點和優勢

低分子量和細胞通透性好

小分子藥物分子量通常小於1000Da，易於穿透細胞膜，可到達細胞內部分子靶標，可廣泛作用於胞內、細胞膜上、胞外等靶點。

多數可口服給藥

小分子藥物通常具有較高的口服生物利用度，可以口服方式給藥，如片劑或膠囊，為患者提供了便捷的給藥途徑。

工藝成熟、生產成本較低

小分子藥物多數通過傳統的有機化學技術合成，這不僅保證了其可重複性和可控性，還允許對藥物化學結構進行精細調整，以優化其藥理特性。整體生產成本較低，便於大規模製造。

穩定性好，易於儲存和分發

小分子藥物通常具有較高的化學穩定性，能夠在室温下長期儲存，便於運輸和分發。

適用範圍廣泛

小分子藥物廣泛應用於抗感染、抗腫瘤、心血管疾病（高血壓、高血脂、高血糖）等多個治療領域。

小分子藥物發展歷程

第一階段：1860s-1960s（化合物時代）

隨着生理學和化學工業的興起，藥物開發主要是依靠經驗從植物中提取或利用化學手段合成，藥物通常有明確的結構和治療效果。典型代表如1899年上市的阿司匹林（根據柳樹皮中成分水楊酸改進），1941上市的青黴素（1928年從青黴菌中發現）。

第二階段：1960s-1990s（分子生物學時代）

隨着分子生物學和細胞生物學的興起，科學家們開始深入理解疾病的本質和機理，藥物通常有明確的結構和作用機制，可針對病因尋找新葯。典型代表是諾氟沙星等一系列抗炎藥、心血管疾病用藥（降壓、降糖、降脂藥）等。

第三階段：21世紀（靶向藥物時代）

隨着生命科學研究深入到基因層面，人們可以根據明確的分子生物學機理，針對疾病人羣所攜帶的基因突變（靶點）而篩選開發藥物。例如激酶類抑制劑、表觀遺傳類抑制劑等，典型代表是伊馬替尼（格列衞）。

代表性小分子藥物上市時間表：

1899年阿司匹林作為最早被合成出來的小分子藥物問世，開啟了小分子藥物治療疾病的歷史。至今仍廣泛應用於解熱鎮痛、抗炎等領域；

1941年青黴素作為真菌產生的一種天然抗生素被首次用於抗細菌感染的治療，此后，青黴素及結構類似物廣泛應用於抗感染領域至今；

1949年DNA烷化劑氮芥獲批用於治療腫瘤，開啟了癌症的化療時代；

1961年Enovid（諾乙諾德雷和美司曲諾）作為第一種類固醇激素組合物避孕藥開始廣泛應用；

1963年安定（地西泮）被獲批應用於抗焦慮和鎮靜催眠，開啟了小分子在精神神經領域的大規模應用；

1966年普萘洛爾獲批用於高血壓，1971年格列本脲獲批用於糖尿病，1987年洛伐他汀獲批用於高膽固醇血癥，小分子在心血管和慢病領域成為治療的基石用藥；

1987年齊多夫定（疊氮胸苷，AZT）作為第一種抗HIV病毒藥物被廣泛應用，后續更多核苷類似物的小分子被應用於抗病毒領域；

2001年全球首個激酶抑制劑靶向藥伊馬替尼獲批用於白血病等腫瘤的治療，開啟了癌症靶向治療的時代。

小分子藥物行業特點

小分子藥物在眾多藥物形式中發展歷史最長、市場規模長期佔據主導地位，但隨着新葯物形式逐漸興起，其佔比呈下降趨勢（規模仍在增長）。

2018-2023年，全球藥物市場從1.2萬億美元增長至1.6萬億美元，其中小分子藥物市場從6370億美元增長至7850億美元（CAGR=4%），但佔比從69%下降至58%。相應地，生物製劑從2910億美元增長至5590億美元（CAGR=14%），佔比從31%上升至42%；

1990-2030年（預計），美國不同藥物形式銷售額佔比如下圖。其中小分子藥物市場份額最大，但增速較慢（CAGR=6%），整體佔比下降。新葯物形式（ADC、雙抗、CGT療法等）市場規模增長迅速（CAGR=28%），市場佔比從2020年5%有望提高到2030年的15%。

目前小分子新葯仍佔據中美每年獲批新葯的半壁江山。

2015-2024年，美國FDA批准新葯中，小分子藥物數量佔比由約70%逐步下降至約50%。

2020-2025年，中國NMPA獲批新葯中，小分子藥物約佔一半（2025年小分子獲批新葯佔比有所提高，約63%，48/76）。

中國近年在研創新葯BD交易中，由小分子為主，逐漸擴散到其他新型藥物形式（小分子、抗體、ADC三足鼎立）。

2015-2024年，中國創新葯License-out交易項目類型中，小分子化藥約佔20-30%，相比小分子藥物市場規模及獲批藥物數量佔比（~50%），在研新葯的BD交易中，小分子藥物佔比更低，呈現出新葯物形式百花齊放、百家爭鳴的狀態。

小分子藥物行業特點及現狀總結

輝煌的過去：從「絕對主角」到「半壁江山」

小分子藥物在眾多藥物形式中發展歷史最長（>120年）、獲批藥物最多，並且憑藉口服便利性、低成本等優勢，市場規模長期佔據主導地位，廣泛應用於多種治療領域中。目前每年獲批的新葯中，小分子藥物仍佔據半壁江山。

激盪的未來：「廉頗老矣，尚能飯否」還是「推陳出新、老樹新芽」？

隨着新葯物形式逐漸興起，小分子藥物市場規模佔比逐漸下降，生物製劑市場規模迅速增加（預計2025年：生物製劑52% > 小分子化藥48%），同時，在研新葯中，單抗/雙抗/多抗、ADC及各種XDC、CGT、多肽/環肽、小核酸等新葯物形式百花齊放、百家爭鳴，小分子藥物也面臨其他新葯物形式在療效、安全性和依從性方面的激烈競爭。

療效：自免疾病中抗體等生物製劑往往比小分子有更好的療效；

安全性：多肽藥物由氨基酸組成，在GLP-1多肽類降糖減重藥中，多肽在肝臟中安全性往往更好；

依從性：在自免、心血管等慢性疾病中，有些長效抗體可以實現1-3個月1次皮下注射，siRNA藥物可以實現每半年1次皮下注射，對於每日口服的小分子藥物給藥便利性優勢形成了一定衝擊。

小分子藥物歷史投資方向及策略分析

21世紀后小分子藥物開發主線

已有常見病藥物迭代優化

進入21世紀，小分子藥物一方面在已有常見病藥物基礎上進行迭代優化，解決從有到優的問題。

重要藥物代表：降脂藥瑞舒伐他汀鈣（2003年）、抗乙肝病毒藥物恩替卡韋（2005年）、抗血小板藥物阿哌沙班（2012年）、糖尿病藥物達格列淨（2014年）、抗艾滋病毒三複方藥物比克恩丙諾（2018年）。

靶向藥物時代全面開啟

另一方面，隨着2001年第一個小分子抗腫瘤靶向藥物Bcr-Abl抑制劑伊馬替尼（格列衞，用於治療慢性粒細胞白血病CML）獲批，小分子抗腫瘤靶向藥物（激酶抑制劑）開發成為21世紀小分子藥物開發的重要方向。

重要代表藥物：Bcr-Abl抑制劑伊馬替尼（2001年，白血病），第1代EGFR抑制劑吉非替尼（2002年，非小細胞肺癌），VEGFR等多激酶抑制劑索拉非尼（2005年，肝癌），第1代ALK抑制劑克唑替尼（2011年，非小細胞肺癌），第1代BTK抑制劑伊布替尼（2013年，血液瘤），CDK4/6抑制劑哌柏西利（2013年，乳腺癌），第3代EGFR抑制劑奧希替尼（2015年，非小細胞肺癌）、第2代BTK抑制劑澤布替尼（2019年，血液瘤），第3代BTK抑制劑匹妥布替尼（2023年，血液瘤）等。

FDA批准的激酶藥物總覽

到2025年5月31日止，FDA共批准了110種激酶藥物，其中包括14種激酶大分子藥物和96種激酶小分子藥物。其中大部分為用於治療腫瘤的小分子激酶抑制劑（71%，78/110），主要靶點包括EGFR、HER2、JAK、VEGFR、Bcr-Abl、ALK、FGFR、CDK4/6、BTK等。

小分子抑制劑藥物迭代方向

提高選擇性

本身眾多激酶結構域結構相似，早期的激酶抑制劑普遍選擇性不佳，比較「dirty」，導致脱靶毒性（off target）副作用較大，因此提高激酶抑制劑的選擇性是解決毒副作用的重要方向。

① 提高不同激酶家族的選擇性

如2005年獲批的索拉非尼不僅是VEGFR1/2/3抑制劑，同時也是c-Kit、PDGFRβ、BRAF、Flt3、RET、CRAF等抑制劑。2015年獲批的侖伐替尼除了是VEGFR抑制劑，還抑制c-Kit、PDGFRα、FGFR、RET，但侖伐替尼相比索拉非尼選擇性提高，2019年之后侖伐替尼銷售額逐漸超過索拉非尼。

和黃醫藥的呋喹替尼2018年在中國獲批結直腸癌，其僅為VEGFR抑制劑，選擇性更高。2023-2024年相繼在美國、歐洲和日本獲批用於結直腸癌。2023年，和黃醫藥就呋喹替尼與武田達成海外授權，首付款4億美元，潛在未來里程碑付款7.3億美元，並外加基於淨銷售額的特許權使用費。2023年呋喹替尼銷售額約1億美元（主要是國內），隨着歐美日市場獲批，預計銷售額將快速放量。

② 提高同家族不同亞型的選擇性

如CDK4/6抑制劑已在臨牀和市場上取得成功，但CDK6抑制會導致血液學毒性等副作用。

輝瑞在首個CDK4/6抑制劑哌柏西利基礎上，又在開發選擇性CDK4抑制劑atirmociclib，2026年3月18日，輝瑞宣佈該產品二線（CDK4/6經治）轉移性乳腺癌的II期臨牀達到終點，且安全性良好。 用於一線乳腺癌也已於2023年進入III期臨牀（進行中）；

2024年1月，安鋭生物宣佈向Avenzo授權CDK2選擇性抑制劑ARTS-021的大中華區以外權益，首付款4000萬美元，總金額超過10億美元；

2024年10月，鋭格醫藥宣佈基因泰克將收購其下一代CDK抑制劑管線，用於治療乳腺癌。鋭格將獲得高達8.5億美元的前期付款。其中RGT-419B是一款CDK4抑制劑，並對CDK2有活性，處於I期臨牀。RGT-587是一款可穿越血腦屏障的CDK4選擇性抑制劑，可用於治療大腦轉移瘤；

2026年3月25日，百濟神州宣佈其選擇性CDK4抑制劑BGB-43395啟動首個III期臨牀，頭對頭對比CDK4/6抑制劑用於乳腺癌一線治療。

如泛JAK家族抑制劑也已經廣泛應用於臨牀，但由於選擇性較差，存在安全性風險而普遍帶有黑框警告。

Nimbus開發的zasocitinib/TAK-279於2022年與武田達成40億美元首付款，20億美元銷售里程金的重磅交易。

BMS 2022年獲批的選擇性TYK2抑制劑氘可來昔替尼選擇性和安全性較好，是全球首個未被FDA黑框警告的「JAK抑制劑」。

解決耐藥性

小分子激酶抑制劑普遍存在耐藥性問題，因此多數同靶點產品存在迭代，后一代產品主要解決前一代的耐藥突變，同時能夠覆蓋更廣的突變類型，以逐步替代上一代產品進入一線治療；

如EGFR抑制劑，2002年第一代產品吉非替尼獲批，其他一代產品包括厄洛替尼和埃克替尼（貝達藥業，2011年獲批），主要針對經典突變L858R和19Del，二代產品包括阿法替尼（2013年獲批）和達可替尼（2018年獲批），三代產品包括AZ的奧希替尼（2015年獲批）、豪森的阿美替尼（2020年獲批）、艾力斯的伏美替尼（2021年獲批）等，主要解決一代產品產生的T790M耐藥突變，同時能夠覆蓋經典突變L858R和19Del；

奧希替尼2017年在國內獲批后，市場份額迅速擴大，目前三代產品已經進入一線治療，佔據超80%市場份額（二代產品同時抑制HER2，療效和安全性未有明顯提高，且很快三代產品問世，因此市場份額較低）。

目前多家企業在開發針對三代耐藥突變C797S等的四代EGFR產品，但由於三代耐藥后突變譜較多（C797S突變最多，但不到10%），開發難度較大，且后線治療市場空間相對較小。

拓展新靶點

隨着小分子激酶抑制劑不斷發展，人羣較多的可成藥突變靶點研究已相對充分，許多突變比例較低的靶點也逐步被覆蓋，后續主要的發展方向是發現更多新靶點或者已有不可成藥的靶點取得突破；

如非小細胞肺癌9大驅動基因突變，EGFR突變人羣比例較高，EGFR抑制劑最先被開發出來，后續眾多突變人羣比例較低的靶點也逐漸被開發出靶向藥（ALK、MET、ROS1、HER2 exon20、BRAF V600E、RET、NTRK等）；

KRAS突變比例也較高，但作為著名的難成藥靶點，早期難以取得突破。近年來KRAS G12C抑制劑首先成藥，后續KRAS G12D、pan-KRAS抑制劑/pan-RAS分子膠等也相繼取得突破，成為目前小分子靶向藥的熱門靶點。

小分子藥物未來投資方向及策略分析

現有小分子抑制劑藥物面臨的問題及解決思路

熱門靶點扎堆、同質化嚴重

由於小分子藥物結構相對簡單，發展歷史較長，其CMC開發和質控難度相對較低，技術和產業鏈比較成熟，因此複製速度較快，很容易造成熱門靶點扎堆follow、專利撞車、同質化嚴重（me too，me worse）、差異化優勢不明顯，投入產出不成比例。

解決思路1：拓展新靶點（更快follow或全新靶點）

新靶點的發現通常依賴生物學機制的深刻理解和創新探索，一個新靶點的發現到開發成藥物通常需要經歷漫長的時間（10年甚至更長），其中包括上下游信號通路的學術研究、靶點安全性的探索、先導化合物的發現/篩選和優化迭代、臨牀POC的驗證等，整體風險較高。

投資策略：

靶點選擇：針對此類新靶點項目，為儘量規避靶點風險，首選在CNS等頂刊雜誌上有多篇紮實學術研究的靶點，此類靶點新穎性和重要性經過了全世界頂尖科學家的認可，在機制上風險相對較低（全新靶點）。同時最好有MNC開始在臨牀前佈局或與biotech達成授權交易，通過MNC內部生物學團隊對靶點成藥性進行評估確認，進一步降低靶點風險（更快follow，原來follow 上市/PoC靶點，現在follow I期甚至臨牀前靶點）；

投資時點選擇：在MNC開始在臨牀前佈局或與biotech達成授權交易時進行重點跟蹤，在國外有靶點臨牀POC數據之后迅速跟進（若項目處於種子或天使輪，可在MNC臨牀前佈局時以較低成本適當參與）；

團隊選擇：MNC背景，有成功獲批或臨牀后期產品案例，生物學權重稍高於化學（有選擇和驗證新靶點的能力）。

解決思路2：針對已有靶點改進升級（靶點驗證，提高選擇性、解決耐藥性、利用小分子口服依從性/成本優勢）

已有靶點的生物學機制研究比較清楚，靶點風險已經較低，重點是在已有產品基礎上進行優化，如提高選擇性、解決耐藥性以及用小分子替代其他modality以解決口服依從性和可及性問題。

投資策略：

靶點選擇：此類項目通常要面對已有藥物市場做出安全優效，因此靶點選擇要針對的適應症要有較大人羣（大瘤種、常見病、慢病等），以便有迭代空間（罕見病一個藥基本能覆蓋大部分病人，迭代空間較小），如CDK2/4選擇性抑制劑、解決3代EGFR耐藥的4代抑制劑等。或者原有靶點為可及性差/成本高的基因療法/抗體/多肽藥物，改為多肽/小分子藥物，利用成本和依從性優勢對已有藥物進行迭代或搶佔市場（PCSK9抗體或大環肽改為小分子、IL-23抗體改為口服環肽、IL-17A抗體改為小分子、GLP-1多肽改為小分子、Lpa小核酸改為小分子等）；

投資時點選擇：此類靶點由於成藥性風險較小，適應症較大，賠率較高，可在海外已有紮實臨牀前數據、剛進臨牀I期時就進行佈局）；

團隊選擇：MNC背景/國內知名藥企，有成功獲批或臨牀后期產品案例，化學權重高於生物學（重點是藥物化學設計和規避專利風險的能力）。

難成藥靶點，小分子抑制劑無能為力

隨着小分子抑制劑不斷發展，大多數可成藥靶點都已經被開發出藥物，面對新發現或已有小分子抑制劑無法解決的難成藥靶點（結構可變/未知、無活性口袋、作用界面較大小分子難以干預等），需要新的結構或機制創新來解決。

解決思路1：對於蛋白結構可變不固定，存在無序結構/難以純化和結晶，對其三維結構難以解析等靶點，主要的攻克方式包括基因編輯、RNA編輯、小核酸藥物、靶向RNA小分子藥物等（可以理解為最下游的蛋白質靶點一團亂麻，則通過中心法則對上游DNA/RNA進行干預）；

解決思路2：蛋白相互作用界面過大/蛋白表面平坦光滑，小分子或者抗體難以結合/結合位點並不是酶的活性中心/骨架蛋白或轉錄因子沒有明確的活性中心，主要的攻克方式包括多肽類藥物/大環類藥物/非降解分子膠（空間結構比小分子更復雜，能夠干預蛋白相互作用的大界面或光滑界面）、靶向蛋白降解TPD（不需要結合活性位點，直接拉過去降解）、共價/變構抑制劑（通過影響非活性位點改變蛋白質構象間接影響活性位點）等；

解決思路3：蛋白比較關鍵，如骨架蛋白或轉錄因子等，參與多個分子調控環節，難以找到合適的治療窗口，主要的攻克方式是採用合成致死策略（正常細胞兩條腿走路，腫瘤細胞一條腿先天缺陷，通過抑制另一條通路靶點，對腫瘤產生致命影響，同時對正常細胞影響較小）。

小分子藥物未來投資方向

靶向RNA小分子

行業特點：

此領域整體較新，新葯發現難度很大（RNA結構柔性、電荷排斥、序列高度相似，小分子靶向結合難度大，選擇性及理性設計較難），獲批和成功商業化的藥物較少（僅利司撲蘭等），而且主要針對神經系統等領域罕見病，該類適應症在國內商業化可能遇到較大問題。

代表企業：

PTC Therapeutics（納斯達克上市，市值約55億美元），開發了全球首個獲批的靶向RNA小分子藥物利司撲蘭（2020年上市，用於脊髓性肌萎縮症SMA，憑藉口服優勢銷售額迅速增加，2024年全球銷售額18億美元，超過先上市的鞘內注射諾西那生鈉和昂貴的基因療法Zolgensma）。2024年12月2日，PTC Therapeutics宣佈諾華引進其靶向RNA剪接調控的小分子藥物PTC518（用於亨廷頓病），條款包括10億美元預付款、19億美元的里程碑付款以及銷售分成。通過這兩款產品，奠定了PTC在靶向RNA小分子領域的領先地位。

投資策略：

靶點選擇：目前海內外該領域可選靶點相對較少，多集中在神經系統罕見病領域，后續重點關注可拓展到腫瘤等其他大適應症領域的靶點；

投資時點選擇：靶向RNA小分子領域海外有1-2家成熟的平臺型企業（PTC等），藥物發現技術平臺有較大突破，罕見病領域有3-5個產品獲批上市，常見病領域開始有臨牀POC數據，未來想象空間較大（類似小核酸領域2年前左右的時點，用於高血脂的PCSK9產品上市打開了市場想象空間）；

團隊選擇：有靶向RNA小分子相對成熟平臺的工作經驗，有靶點發現和驗證能力的平臺型企業。

國內相關企業：溪礫科技、礪博生物、尋鯨生科、湃芮生物等。

大環類藥物/非降解分子膠/環肽類藥物（「更大的小分子」）

行業特點：

此領域主要解決傳統小分子「個頭小」，對於蛋白相互作用PPI等大的作用界面、蛋白表面平坦光滑等難以靶向或結合的問題，通過把分子「做大」來解決此類問題。此領域由於分子結構非常複雜，最大的挑戰在於分子結構設計的複雜性、SAR構效關係研究和CMC的困難。

代表企業：

大環類/非降解分子膠企業：Revolution Medicines（納斯達克上市，市值約185億美元），開發了全球首個pan-RAS分子膠產品RMC-6236，在難治的二線胰腺癌中PFS和OS相比現有療法翻倍或更高，一線治療胰腺癌的III期臨牀進行中。2026年1月一度傳出艾伯維、默沙東等MNC擬200-300億美元收購Revolution的傳聞，雖未能落地，但顯示了該產品的潛在巨大價值。

投資策略：

靶點選擇：由於后端開發難度較大，因此靶點風險要求儘量要低，最好選擇已經有充分機制研究、適應症人羣較大，其他modality已經成藥的靶點（KRAS系列、PCSK9、IL-23、C5補體等）；

投資時點選擇：同類靶點或其他modality已經成藥，海外開發已有初步臨牀POC數據（因CMC等投入較大，因此相比其他普通小分子靶點要求確定性稍高）；

團隊選擇：有類似複雜分子的研發平臺和豐富的CMC經驗，化學權重高於生物學（重點是藥物化學設計和CMC推進能力）。

國內相關企業：pan-RAS大環類分子膠系列企業（嘉越、宇耀等）、環肽系列企業（瀚辰星泰、元思生肽、峰肽藥業等）。

靶向蛋白降解TPD（「雙功能小分子」）

行業特點：

此領域現階段發展比較成熟的技術主要包括分子膠和PROTAC，而對於新的E3連接酶發現、新的降解機制（LYTAC、RIPTAC等）、新的分子形式（抗體偶聯降解劑DAC等）還處於早期研發向臨牀PoC逐步轉化的階段。對於新的降解技術可保持關注，適時跟進。

代表企業：

PROTAC：Kymera（納斯達克上市，市值約65億美元），主要資產包括IRAK4 PROTAC、STAT6 PROTAC（號稱口服「達必妥」，度普利尤單抗，2025年銷售額約180億美元）；

分子膠：Monte Rosa（納斯達克上市，市值約13億美元），2024年10月，諾華引進Monte Rosa VAV1分子膠，首付款1.5億美元，交易最高價值達21億美元。2025年9月，Monte Rosa宣佈已與諾華達成合作協議，共同開發針對由高度驗證且難以成藥靶點驅動的重要免疫介導性疾病的降解劑。根據協議，Monte Rosa將獲得1.2億美元的預付款及維持選擇權的付款，交易總價值高達57億美元；

RIPTAC：Halda，2025年12月，強生宣佈以30.5億美元現金全資收購Halda，其主要資產為II期臨牀階段的RIPTAC產品HLD-0915。

投資策略：

靶點選擇：小分子抑制劑無法解決（難以靶向活性中心、選擇性不佳、具有支架功能的蛋白）或產生耐藥的靶點（ER、IRAK4、BTK、STAT6、WIZ、VAV1等）；

投資時點選擇：小分子抑制劑已經有臨牀PoC（靶點風險低），或同靶點海外已有產品進入臨牀；

團隊選擇：對於分子膠，要有Celgene/BMS、諾華、Monte Rosa等頭部分子膠公司產業經驗和成功臨牀案例，同時團隊中生物學權重高於化學（分子膠機制更復雜，重點是選擇和驗證新靶點的能力）。對於PROTAC，要有海外成功biotech的工作經驗，其次有相關小分子抑制劑開發經驗作為基礎，化學權重高於生物學（分子量較大，Warhead、linke和E3配體組合對藥化設計和CMC能力更高，同時口服生物利用度等成藥性優化較一般小分子更難）。

國內相關企業：分子膠系列企業（格博、達歌、標新等）、PROTAC系列企業（領泰、和正、和徑等）。

合成致死（「機制創新小分子」）

行業特點：

合成致死策略是基因A或B單獨缺陷不致死，但在A突變背景下抑制B，則引發合成致死性細胞死亡（正常細胞兩條腿走路，腫瘤細胞一條腿先天缺陷，通過抑制另一條通路靶點，對腫瘤產生致命影響，同時對正常細胞影響較小）。目前合成致死策略已有PARP抑制劑產品上市並取得市場成功，但其他靶點目前仍在探索過程中，關鍵是找到能有一一對應合成致死夥伴的靶點，該領域實際上與小分子抑制劑的開發相同，重點在靶點選擇。

代表企業：

IDEAYA（納斯達克上市，市值約28億美元），主要資產包括PRMT5、MAT2A、WRN、PARG、 Polθ（POLQ）等靶點。值得關注的是，IDEAYA近年引進了多款ADC產品（恆瑞DLL3 ADC、百奧賽圖B7-H3/PTK7 bsADC等），探索其聯用合成致死（PARG 抑制劑等）產品的協同潛力。臨牀前數據表明，以上ADC與PARG 抑制劑IDE161 聯合使用時，進一步釋放出卓越的腫瘤特異性協同治療潛力。

投資策略：

靶點選擇：PARP抑制劑競爭激烈且仿製藥陸續上市，投資機會不大。其他靶向DNA損傷修復通路（DDR）的靶點（ATR、ATM、USP1、WEE1等）由於為非1對1合成致死夥伴，存在代償機制，已有臨牀數據多數不佳，暫不關注。重點關注機制相對清晰、已有初步臨牀驗證、屬於1對1合成致死夥伴的新型合成致死靶點（PRMT5、MAT2A、WRN等），以及未來有聯用ADC發揮協同治療腫瘤潛力的靶點（PARG等）。同時對此類尚無初步臨牀驗證的新靶點保持關注，根據最新臨牀進展適時跟進；

投資時點選擇：海外開發已有臨牀PoC數據（MNC佈局可適當放寬到I期臨牀）；

團隊選擇：有小分子抑制劑開發成功案例，化學權重高於生物學（重點是藥物化學設計和CMC推進能力），由於熱門靶點競爭激烈，團隊要有很強的執行能力，快速跟進到全球前3進入臨牀的水平，有全球BD的潛力，並重點關注專利是否有侵權或被覆蓋的風險。

國內相關企業：勤浩、浦合、湃隆、賽嵐、英派、丹擎、聖域等。

小分子藥物行業研究總結

小分子藥物有着輝煌的過去，從近百年來藥物研發的「絕對主角」到現在仍佔現有藥物市場及每年獲批藥物的「半壁江山」。但隨着近年來新葯物形式（單抗/雙抗/多抗、ADC及各種XDC、CGT、多肽/環肽、小核酸等）逐漸興起，小分子藥物也面臨其他新葯物形式在療效、安全性和依從性方面的激烈競爭。但小分子藥物憑藉其口服給藥的便利性、生產成本低等優勢，仍在不斷推陳出新，與眾多新葯物形式一起競爭，構成百花齊放、百家爭鳴的新葯開發格局。未來通過新靶點發現、結構創新和機制創新等方式，小分子藥物有望解決現有小分子抑制劑侷限，迎來更廣闊的發展空間。

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本文來自微信公眾號「東沙湖基金小鎮」，作者：元動力，36氪經授權發佈。