全球首個LAD-I基因療法終獲批，9名患兒的重生，絕症不再「絕」

近日，FDA宣佈正式批准Rocket Pharmaceuticals（NASDAQ: RCKT）開發的Kresladi（marnetegragene autotemcel）上市，用於治療因ITGB2基因雙等位基因變異導致的重症白細胞黏附缺陷症I型（LAD-I）兒科患者，且這些患者無法獲得合適的人類白細胞抗原（HLA）匹配的異體造血干細胞移植。這是全球首個獲批用於治療LAD-I的基因療法，也是LAD-I近20年首個治療新選擇。

Kresladi的上市申請之路並非一帆風順。自2023年10月首次提交生物製品這是許可申請（BLA）以來，該產品經歷了審評延期、完整迴應函（CRL）要求補充CMC信息、重新申報等多次波折，最終在首次提交兩年半后獲得批准。FDA此次以加速批准（Accelerated Approval）路徑批准該產品，並以中性粒細胞表面CD18和CD11a表達水平的提升作為替代終點。作為加速批准的條件，Rocket需開展上市后研究以進一步確認臨牀獲益。

01 自體干細胞基因修飾，慢病毒載體遞送ITGB2基因

白細胞黏附缺陷症I型（LAD-I）是一種由ITGB2基因突變引起的極罕見原發性免疫缺陷病。ITGB2基因編碼CD18蛋白，該蛋白與CD11蛋白共同構成白細胞表面關鍵的黏附分子複合體——β2整合素。這一複合體是白細胞從血管內穿越至感染組織所必需的功能單元。

在正常免疫應答過程中，當病原體侵入組織后，血液循環中的白細胞需要首先黏附於血管內皮細胞，隨后穿越血管壁進入組織，完成對病原體的清除。這一系列動作依賴白細胞表面β2整合素與血管內皮細胞表面黏附分子的相互作用。當ITGB2基因發生突變導致CD18蛋白功能缺失時，β2整合素無法正常組裝，白細胞便失去了穿越血管壁的能力。

對於重症LAD-I患者而言，這意味着機體對細菌和真菌感染的防禦機制嚴重受損。患者從新生兒期即開始反覆出現嚴重的皮膚、呼吸道及深部組織感染，傷口癒合能力顯著下降，感染難以控制且易復發。如不進行有效干預，多數患兒難以存活至兒童期。據流行病學數據，LAD-I的發病率約為每百萬活產嬰兒中1例，其中約三分之二為重症型。

目前，異體造血干細胞移植（骨髓移植）是部分重症LAD-I患者的治療選擇。但該方案存在兩大限制：一是需要找到HLA匹配的同胞供體，這在臨牀實踐中成功率較低；二是移植過程伴隨清髓性化療、移植物抗宿主病（GVHD）等嚴重併發症風險，治療相關死亡率較高。對於無合適供體的患者，長期以來缺乏有效的治療手段。

Kresladi屬於體外基因修飾自體造血干細胞療法。其技術路線可概括為：採集患者自身的造血干細胞，在體外利用慢病毒載體將正常功能的ITGB2基因拷貝導入細胞內，使干細胞獲得表達功能性CD18蛋白的能力；經清髓性化療預處理清除患者體內原有的缺陷造血干細胞后，將基因修飾后的細胞回輸至患者體內；回輸的干細胞在骨髓中定植並持續分化為功能正常的白細胞，從根源上修復免疫缺陷。

該療法的核心研發工作由西班牙CIEMAT（國家能源、環境與技術研究中心）和Fundación Jiménez Díaz醫院研究所聯合開展，並與英國倫敦大學學院（UCL）合作完成慢病毒載體的開發。2019年，Rocket Pharmaceuticals從上述機構獲得該療法的全球授權，並在美國推進臨牀開發。UCLA的Donald Kohn博士作為該領域的資深研究者，主導了北美地區的臨牀試驗。

由於使用患者自體細胞，該療法從理論上規避了異體移植中常見的免疫排斥和移植物抗宿主病風險。

02 9例患者100%生存，感染率顯著下降

Kresladi的上市申請主要基於一項編號為NCT03812263的全球多中心I/II期臨牀試驗。該研究為開放標籤、單臂設計，共納入9例重症LAD-I患兒，年齡範圍5個月至9歲，均為ITGB2基因雙等位基因變異導致的重症患者，且無合適HLA匹配同胞供體。患者分別在三個中心接受治療：UCLA（6例）、英國倫敦（2例）和西班牙（1例）。

研究的主要終點為輸注后12個月的生存率，以及中性粒細胞表面CD18和CD11a的表達水平。次要終點包括嚴重感染發生率、皮膚病變改善、傷口癒合能力等。

KRESLADI的數據顯示LAD-I的生存率為100%，且療效顯著

研究結果顯示，所有9例患者在輸注后12個月及整個隨訪期（18至42個月）均存活，生存率100%。治療期間無患者需要進行異體造血干細胞移植，未出現移植物衰竭或免疫排斥事件。

治療后，患者中性粒細胞表面CD18和CD11a的表達水平顯著提升。這一指標作為功能性β2整合素恢復的生物標誌物，被FDA採納為替代終點，支持加速批准。

在臨牀結局方面，與治療前基線相比，患者的嚴重感染發生率顯著下降，皮膚病變有所改善，傷口癒合能力得到恢復。部分患者在接受治療后逐漸脱離了長期的抗生素預防治療。

在安全性方面，Kresladi總體耐受性良好。研究期間未報告與治療相關的嚴重不良事件。患者接受的清髓性預處理化療相關的不良反應可控，未見移植物抗宿主病等異體移植特有的併發症。相較於傳統異體造血干細胞移植方案，該療法的短期和長期毒性特徵更具優勢。

常見不良反應報告

03 兩度延迟審評，加速批准附帶上市后研究要求

儘管臨牀數據明確，Kresladi的上市審評過程並不順利。

2023年10月，Rocket向FDA提交BLA申請，獲優先審評資格，PDUFA日期定為2024年3月31日。在此之前，Kresladi已獲得再生醫學先進療法（RMAT）、罕見兒科疾病、快速通道等多項資格認定。

2024年2月，FDA因審評人員變更需要額外時間審閲CMC信息，將PDUFA日期延至2024年6月30日。

2024年6月28日，FDA向Rocket發出完整迴應函（CRL），要求補充「有限的額外CMC信息」。這是FDA第二次就CMC問題提出補充要求，Rocket股價在消息公佈后單日跌幅超11%。但Rocket在后續與FDA的溝通中確認，所需補充信息的範圍有限，且不涉及臨牀療效或安全性數據的重新評估。

經過超過一年的CMC數據補充和整改，Rocket於2025年10月14日重新提交BLA申請，FDA將新的PDUFA日期定為2026年3月28日。

2026年3月26日，FDA正式批准Kresladi上市，比預定PDUFA日期提前兩天。

FDA此次批准採用加速批准路徑，以中性粒細胞表面CD18和CD11a表達水平作為替代終點。這一生物標誌物在LAD-I患者中與免疫功能的恢復密切相關，被認為可合理預測臨牀獲益。該替代終點的選擇與RMAT認定中監管機構與申辦方的溝通結果一致。

作為加速批准的條件，Rocket需開展上市后研究，繼續收集長期隨訪數據，進一步驗證Kresladi在真實世界中的臨牀獲益。若上市后研究數據無法支持臨牀獲益，FDA保留撤銷批准的權利。

此外，FDA同時授予Rocket罕見兒科疾病優先審評憑證（Priority Review Voucher，PRV）。該憑證可轉讓或出售，目前市場估值約2億美元，可為Rocket提供一筆非稀釋性資金支持。

04 極罕見病基因療法探索監管新路徑

Kresladi的獲批對體外基因修飾細胞藥物領域具有多重意義。

首先，該產品以9例患者的臨牀數據獲得FDA批准，進一步驗證了在極端罕見病領域，監管機構對「充分滿足未滿足醫療需求」的考量權重正在提升。在臨牀證據足夠清晰、替代終點選擇合理的前提下，小型單臂試驗的數據可支撐上市批准。這一信號對於其他極罕見遺傳免疫缺陷病的基因治療開發具有參考價值。

其次，Kresladi的審評歷程凸顯了CMC（化學、製造與控制）在細胞基因療法開發中的重要性。該產品的臨牀療效數據始終未受質疑，但CMC問題導致上市申請延后兩年有余。對於自體造血干細胞基因修飾療法，每例患者的起始細胞具有個體差異，基因修飾過程涉及慢病毒載體的生產和細胞轉導，對工藝穩定性、批次一致性、質量控制體系提出極高要求。基於此，對於biotech而言，CMC能力已從「可晚些考慮的配套環節」轉變為「與臨牀開發同步推進的關鍵基礎」。

至於Kresladi的商業化前景，重症LAD-I全球每年新發病例僅數十例，患者羣體規模極小，該產品的市場體量有限。據William Blair分析師估計，Kresladi的年銷售峰值約為2.94億美元。Rocket需通過定價策略、醫保覆蓋和專業治療中心網絡的建立，實現可持續的商業運營。同時，加速批准附帶的上市后研究要求，也意味着企業需要持續投入資源以維持上市資格。

本文來自微信公眾號「動脈網」（ID：vcbeat），作者：寧晨，36氪經授權發佈。