打開癌細胞的「死亡開關」！這類療法正打破「不可成藥」困局

編者按：近年來，合成致死作為一種獨特的精準治療策略，在腫瘤治療領域受到廣泛關注。這一策略通過靶向腫瘤特異性基因間依賴關係，為克服治療耐藥性與"不可成藥"靶點提供了重要突破口。作為全球醫藥創新的賦能平臺，藥明康德依託"一體化、端到端"的CRDMO賦能平臺，持續協助全球合作伙伴推進包括癌症在內的各類疾病創新療法研發，加速創新成果向臨牀獲益轉化。值此世界癌症日，我們將通過這篇文章與各位讀者分享基於合成致死策略的療法探索，以及藥明康德一體化平臺如何在不同階段推動合成致死藥物的研發。

精準擊殺癌細胞

在對抗癌症的漫長征程中，科學家們一直在嘗試尋找可以精準摧毀癌細胞，而不傷及正常細胞的工具。近年來，一種名為合成致死（Synthetic Lethality）的策略受到了科學界的重點關注。

合成致死策略的基礎是一對特殊的基因組合——組合中，任一基因單獨失活都不會影響細胞活力，但兩者同時失活則會導致細胞死亡。在許多癌細胞中，由於特定的基因突變，這對基因中的一個已經喪失功能。因此，科學家只需設計藥物來抑制另一個基因，就能在癌細胞中實現「雙重失活」，從而特異性清除癌細胞。

合成致死機制為治療特定基因突變的腫瘤提供了革命性的思路。而其中的經典範例，莫過於PARP抑制劑。科學家發現，攜帶BRCA1或BRCA2基因突變的癌細胞，其修復DNA損傷的一條重要通路——同源重組修復已經失靈。此時，如果用藥物抑制另一個負責DNA單鏈損傷修復的蛋白PARP，癌細胞就會因無法修復DNA而崩潰，而正常細胞由於擁有「備份」通路，由此受影響較小。

自首款PARP抑制劑olaparib於2014年獲批以來，niraparib、rucaparib和talazoparib等同類產品也相繼問世，在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌及胰腺癌等適應症中展現出良好療效與安全性。

尋找新的黃金組合

PARP抑制劑的成功，進一步支持了合成致死策略的應用潛力，也在推動更多研究探索類似於BRCA-PARP的「黃金組合」。

其中一個備受矚目的組合是MSI-WRN。在結直腸癌、子宮內膜癌等腫瘤類型中常常存在微衞星不穩定性（MSI）。MSI 是由錯配修復基因的突變或表觀遺傳沉默引起的。科學家發現，這類癌細胞極度依賴解旋酶WRN來應對MSI引起的DNA異常。因此只要抑制WRN，就能選擇性地殺死這些癌細胞。目前，科學家已經研發出了針對WRN的小分子抑制劑，其中有一些已進入臨牀試驗階段，有望為這類癌症患者帶來新療法。

另一個具有潛在治療價值的合成致死組合爲MTAP-PRMT5。在黑色素瘤、間皮瘤等癌症類型中，甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）基因經常與抑癌基因CDKN2A一同被刪除。這原本只是一個基因上的意外事件，但科學家發現，MTAP的缺失會導致其代謝產物MTA在細胞內堆積，而MTA能部分抑制一個對細胞生存至關重要的蛋白——PRMT5。這使得缺失MTAP的癌細胞，對PRMT5的功能需求格外強烈。針對這一弱點，一些PRMT5抑制劑正在研發之中，並已在臨牀試驗中對特定癌症患者顯示出治療潛力。

目前，全球已有超過30種基於合成致死機制的候選藥物處於臨牀開發階段，其中多數聚焦於DNA損傷修復通路（DDR）、RNA剪接或細胞周期調控等關鍵機制。

合成致死的挑戰

合成致死策略已經展現出廣闊前景，但要將實驗室中發現的「致命組合」轉化為患者可用的有效藥物，仍存在一系列挑戰。

當下，很多潛在的合成致死關係組合發生在像「雙胞胎」一樣的同源基因之間，比如ENO1和ENO2，SMARCA2和SMARCA4。這讓許多候選藥物會同時抑制相似的同源基因。

舉例來説，缺失ENO1基因的癌細胞，對靶向其同源基因ENO2的抑制劑尤為敏感。因此針對ENO1和ENO2的烯醇化酶抑制劑，能在缺乏ENO1的癌細胞中引起更顯著的細胞死亡。但由於ENO1是紅細胞中唯一表達的烯醇化酶，抑制ENO1會導致嚴重的細胞毒性。這也讓針對這類靶點的藥物研發更為嚴格，抑制劑需要僅對ENO2起效，而對ENO1不起作用。

此外，目前已發現的合成致死組合在癌症中不具備普適性。同一對基因組合在肺癌細胞中可能致命，在腸癌細胞里卻可能無效。因此，科學家需要持續挖掘不同的合成致死組合，測試其對不同癌症類型的作用，這對靶向分子的驗證、評估提出了極大的研究需求。

一體化 CRDMO賦能平臺，加速合成致死新葯研發

針對合成致死藥物早期開發階段在靶點驗證、機制評估與模型選擇等方面的挑戰，藥明康德生物學業務平臺（WuXi Biology）可為合作伙伴提供全方位的生物學服務和解決方案，支持從靶點發現到候選藥物篩選再到臨牀的各類單體或一體化項目。

以針對PARP靶點的新葯開發爲例，WuXi Biology可提供一系列體外檢測工具，包括評估PARP1和PARP2結合活性的化學熒光檢測，以及PARP1捕捉（trapping）檢測，支持PARP抑制劑的低通量和高通量化合物篩選，更好地滿足合作伙伴在藥物發現方面的需求。這些檢測方法均已經過獲批PARP抑制劑的驗證。

在PARP1和PARP2之外，WuXi Biology還可根據客户的需求定製PARP相關檢測，具備覆蓋其他PARP家族蛋白的能力。

在體內評估方面，WuXi Biology已建立近40種與BRCA缺失相關的動物模型，覆蓋乳腺癌、結直腸癌、胃癌、肺癌、肝癌和胰腺癌等多種癌症類型，為候選PARP抑制劑的體內研究提供了多樣化工具支持。同時，團隊還構建了模擬PARP抑制劑耐藥性的動物模型，助力合作伙伴深入理解耐藥機制，並探索潛在的應對策略，如組合療法或新一代靶向治療。

針對PRMT5和WRN這兩條合成致死信號通路，WuXi Biology開發了約50款動物模型，涵蓋膀胱癌、乳腺癌、白血病、胃癌、肝癌和黑色素瘤等十余種癌症類型，為新一代合成致死療法的研發和評估提供有力支持。

此外，該團隊擁有先進的體外和體內篩選平臺，支持靶點識別和驗證，並建立了完善的免疫腫瘤學轉化平臺，主要包括：生物標誌物發現平臺，涵蓋流式細胞術、NanoString、單細胞RNA測序（scRNAseq）、RNAscope以及多重免疫熒光（IF）；經過CAP認證的臨牀病理學和流式細胞術實驗室，擁有200余個經過臨牀驗證的生物標誌物，支持臨牀藥物開發；基於非人靈長類、犬類、豬類的大型動物轉化研究平臺，配套先進設施，具備全面的生物標誌物研究和相關性分析能力。

隨着相關機制研究的深入和更多候選分子的推進，合成致死策略有望在未來為更多癌症患者帶來嶄新療法。期待這類研究的發展將推動更多高效、精準的創新療法從實驗室走向臨牀，最終為更多癌症患者點亮治癒的希望。

參考資料：

[1] Gonçalves, E., Ryan, C.J. & Adams, D.J. Synthetic lethality in cancer drug discovery: challenges and opportunities. Nat Rev Drug Discov 25, 22–38 (2026). https://doi.org/10.1038/s41573-025-01273-7

[2] Ngoi, N.Y.L., Gallo, D., Torrado, C. et al. Synthetic lethal strategies for the development of cancer therapeutics. Nat Rev Clin Oncol 22, 46–64 (2025). https://doi.org/10.1038/s41571-024-00966-z