cXO系列專家談-新分子研發方興未艾：小核酸

（來源：紀要頭等座）

cXO系列專家談-新分子研發方興未艾：小核酸

一、小核酸藥物產業鏈成本結構與生產技術趨勢

小核酸藥物產業鏈成本中，以英克司蘭為例，原料藥成本佔比約10%，製劑成本與原料藥相當（約10%），合計生產成本佔終端價格的20%。原料端可分為載體、單體、試劑及溶劑四大類，五年前載體依賴進口，單體以國產兆維、吉瑪為主，試劑和溶劑亦以國產為主，三者成本各佔1/3。當前受益於資本介入和競爭加劇，單體價格已降至五年前的1/10-1/15，載體逐步實現國產化（如藍曉、南開合成），在siRNA中單體與載體成本合計佔比降至15%-20%，試劑和溶劑成為成本主要構成。生產技術方面，固相合成法因粗品純度高、純化簡單及收率優勢，成本較其他方法低10%-20%，英克司蘭原料藥價格已從規模化生產前的高位降至約3000元/克，未來有望進一步下降50%-67%。

二、CDMO行業競爭格局及客户定價策略

國內小核酸CDMO市場呈現分層競爭，頭部企業包括藥明康德（合全藥業）、凱萊英及上海兆維。定價方面，臨牀I期IND申報階段，合全報價約1500萬元，凱萊英約1100萬元，新進入者為搶訂單報價更低。毛利率方面，行業整體差異不大，但小企業為獲取項目經驗可能犧牲毛利。客户策略上，企業優先考量合規性，在此基礎上對價格敏感，尤其大型藥企成本覈算嚴格；針對不同客户，兆維對無產能競爭風險的大客户或大藥企報價略低。

三、全球及國內CDMO產能佈局與設備技術進展

全球產能佈局方面，傳統產能集中於美國Avicia、韓國ST Pharm及美國Agilent，國內則以合全、凱萊英、兆維為主。當前行業存在產能過剩風險，凱萊英和兆維近年擴產積極，但在研品種需求已被現有產能覆蓋。設備技術上，固相合成儀市場70%由Cytiva主導，日本旭化成因國內缺乏售后支持競爭力不足；國產化設備中，英賽斯產品線較完善（覆蓋100、2600規模），漢邦等企業因產品線不全難以替代進口。

四、在研品種管線與市場需求前景

潛在重磅品種中，GSK的乙肝反義核酸藥物GSK-836有望於2026年底上市，浩博同靶點藥物療效更優，預計晚1-2年獲批，二者均為ASO類型，需求量較大。慢性病領域，羅氏降高血壓小核酸藥物預計2-3年內上市，年需求或達800公斤，顯著高於英克司蘭的200公斤/年。英克司蘭2024年銷售額7.2億美金，其原料藥到製劑損耗率約5%-10%。需注（更多實時紀要加微信：aileesir）意的是，中美關係可能影響訂單流向，例如諾華英克司蘭訂單最終選擇韓國ST Pharm而非國內企業。

五、關鍵生產要素與技術細節對比

生產技術差異方面，ASO（單鏈DNA）與siRNA（雙鏈RNA）合成工藝基本一致，siRNA需額外進行兩條單鏈的退火配對，生產周期略長。遞送系統對製劑損耗影響顯著，英克司蘭因採用簡單磷酸鹽緩衝液，損耗率僅5%-10%，而LNP包裹類製劑包封率較低，損耗更大。此外，Biotech企業（如蘇州瑞博、上海拓璞）多自建中試產能服務內部管線，不對外承接CDMO業務，國際大藥企Alnylam、Ionis則以CDMO合作為主，自建產能僅用於工藝開發與新技術探索。

Q&A

Q1: 小核酸藥物產業鏈中研發、生產及終端各環節的價值量分佈如何？未來三五年的趨勢怎樣？

A1: 以英克司蘭為例，小核酸藥物生產成本中，原料藥佔比約10%，製劑成本與原料藥相當，二者合計生產成本約佔20%。未來隨着固相合成技術的應用，生產成本有望持續下降，例如英克司蘭的價格未來可能降至當前水平的1/2到1/3。

Q2: 小核酸生產原料的價格現狀如何？主要CDMO企業在原料端以自產還是外購為主？

A2: 小核酸原料分為載體、單體、試劑及溶劑四大類。五年前載體依賴進口，單體、試劑以國產為主，三者各佔1/3成本；目前單體經充分競爭后價格降至五年前的1/10到1/15，載體逐步國產化，二者在siRNA中合計佔成本15%-20%，試劑和溶劑成為成本大頭。當前CDMO企業原料以外購為主。

Q3: 小核酸藥物相關成本未來的下降空間有多大？

A3: 單體目前價格已降至十幾二十元/克，小分子企業進入可能進一步推動價格下降；試劑和溶劑作為當前成本大頭，下降空間有限；固相合成技術的應用使生產成本持續下降，如英克司蘭未來價格或降至當前的1/2到1/3。

Q4: 核心生產技術（如固相法）與其他技術路徑在成本及價格上有何差異？

A4: 固相合成法因粗品程度高、純化相對簡單且收率較高，生產成本較其他方法節約10%-20%。

Q5: 固相法未來在價格端是否存在持續下降的可能性？

A5: 固相法價格仍將持續下降，例如英克司蘭在量大情況下目前成本約2500-3000元/克，未來有望降至當前水平的1/2到1/3。

Q6: 跨國藥企及Biotech在選擇小核酸CDMO時，優先考量的因素有哪些？

A6: 優先考量CDMO的合規性，因小核酸作為藥物需符合嚴格標準；在合規基礎上，對價格較為敏感，尤其大型藥企成本覈算細緻，會排除溢價可能。

Q7: 不同小核酸CDMO企業（頭部及后線公司）的報價是否存在較大差異？

A7: 報價差異較大。頭部企業如合全藥業以海外訂單為主，價格較高；凱萊英曾以低價積累項目經驗，后迴歸正常價格；新進入者為搶訂單報價更低。

Q8: 當前小核酸CDMO訂單主要集中在哪個臨牀研發階段？

A8: 目前訂單主要集中在臨牀一二期。

Q9: 不同CDMO企業的報價差異具體有多大？毛利率差距如何？

A9: 以IND申報（臨牀一期）為例，合全藥業報價約1500萬，凱萊英約1100萬，新進入者報價更低。各企業毛利率差異不大，但小公司為搶訂單可能犧牲毛利。

Q10: CDMO公司針對下游MNC客户與Biotech的報價策略是否存在較大差異？

A10: 整體差異不大，但兆維會對無產能競爭的客户及部分大型藥企適當降低價格。

Q11: 全球小核酸CDMO產能主要分佈在哪些國家/地區？頭部企業有哪些？

A11: 原產能主要分佈在美國（如Avidity、Agilent）、韓國（如ST Pharm）；國內頭部企業包括合全藥業、凱萊英、上海兆維。

Q12: 新進入者在小核酸CDMO賽道是否仍有發展可能性？

A12: 目前小核酸CDMO產能已相對過剩，且短期內其他遞送系統突破有限，在研品種需求遠被現有產能覆蓋，新進入者發展難度較大。

Q13: CDMO企業與下游客户的訂單粘性如何？頭部企業是否存在集中度提升趨勢？

A13: 訂單粘性較高，若藥企在臨牀一期選擇某CDMO，若無自建產能，三期及商業化階段通常繼續合作。儘管產能供大於求，但頭部企業憑藉客户粘性有望提升集中度。

Q14: 小核酸藥物研發從一期到三期及商業化階段，CDMO合作方切換的難度如何？

A14: 切換難度較大，一般情況下一期在某CDMO申報后，三期及商業化階段（若不自建產能）仍會選擇該CDMO，項目通常留存於同一家。

Q15: 藥企在小核酸藥物研發中通常選擇幾家CDMO供應商？

A15: 一般最多選擇兩家供應商。前1-2個項目優先選擇合全藥業或凱萊英以確保成功率，第3-4個項目會考慮性價比選擇其他CDMO。

Q16: 頭部小核酸CDMO企業的產能擴張情況如何？

A16: 合全藥業擴產不明顯，凱萊英和上海兆維近年產能佈局較為激進。但當前產能已遠超在研品種需求，如英克司蘭及國內臨牀三期品種的需求可被現有產能覆蓋。

Q17: 在研小核酸品種中，哪些有望成為下一個快速爆發的潛力品種？

A17: GSK的乙肝治療反義核酸ASO（GSK-836）有望於2026年底上市；浩博的乙肝治療藥物效果或優於GSK-836，預計晚1-2年上市；羅氏的降高血壓藥預計2-3年內上市，年需求量或達800公斤。

Q18: 金斯瑞是否會參與寡核苷酸CDMO業務？

A18: 金斯瑞曾計劃佈局寡核苷酸CDMO業務，擁有一臺OP100合成儀，但決策較慢且推進有限。目前市場產能飽和，推測其不會進行深入投入（以上市公司口徑爲準）。

Q19: 全球小核酸產能建設周期處於什麼階段？固相合成國產設備是否有市場？除賽默飛外，哪些設備滿足GMP要求？

A19: 大規模產能建設周期約1.5-2年（廠房裝修半年，設備採購8個月-1年，調試培訓需時）。固相合成設備市場中，Cytiva佔70%份額，日本旭化成因國內無售后較少被選擇；國產設備中英賽斯產品線較完善（覆蓋100、2600規模），滿足GMP要求。

Q20: 研發小核酸藥物的Biotech是否自建CDMO產能？不同CDMO公司在小核酸技術上的特點及優勢有哪些？

A20: 部分Biotech（如蘇州瑞博、上海拓璞、齊魯）自建產能，主要服務於自身管線，不對外提供CDMO服務。CDMO公司在固相合成技術上差異不大，因使用工具相同。

Q21: 美股Alnylam公司的CDMO合作方是誰？

A21: Alnylam早期依託Agilent，后期主要與Avidity合作進行小核酸生產。

Q22: 上海兆維的小核酸業務體量如何？收入端情況是否瞭解？

A22: 上海兆維單體業務（更多實時紀要加微信：aileesir）為國內龍頭，小核酸業務依託單體質量優勢，2025年搶單較多，業務量與凱萊英基本持平。其單體與小核酸業務收入未單獨拆分，具體收入數據不明確。

Q23: ASO、siRNA等不同寡核苷酸類型在生產技術上是否存在較大差異？

A23: 生產技術差異不大。ASO為單鏈DNA，siRNA為雙鏈RNA，合成過程基本相同；siRNA需分兩次合成單鏈，經氨解、脱保護、純化后增加退火步驟形成雙鏈，ASO無需此步驟。

Q24: 諾華英克司蘭從原料藥（API）到製劑的收率（損耗）是多少？

A24: 英克司蘭製劑為磷酸鹽緩衝液，生產相對簡單，API到製劑的損耗僅為灌裝收率損失，約5%-10%。

Q25: 2024年英克司蘭銷售額約8億美金，對應的原料藥（API）需求量是多少？

A25: 2024年英克司蘭的原料藥需求量約為200公斤。

Q26: 遞送系統技術迭代是否會對小核酸CDMO生產工藝產生影響？

A26: 會產生影響（更多實時紀要加微信：aileesir）。新遞送方式（如C16、C22修飾，接膽固醇、PE等）需對核酸合成工藝進行微調，但主體仍為固相合成，適應較快。

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