下一代ADC，在哪里下注？

（來源：深藍觀）

吳妮 | 撰文

10月，翰森製藥將自研的靶向CDH17的ADC藥物海外權益授權給羅氏。這一消化道腫瘤靶點也是今年AACR大會的大熱門，10余款相關ADC藥物在大會上亮相，中國藥企就佔9個。

業內開玩笑，「毒理實驗一般需要10只實驗猴，相當於中國有100多隻猴子，死於同一個靶點的試驗。」

而在ADC的熱門靶點里，CDH17還排不上前五。

2024年被GLP-1、雙抗/三抗搶走BD風頭的時候，ADC藥企不語，一味埋頭苦干，於是在2025年再次迎來BD大爆發：映恩生物與Avenzo Therapeutics達成12億美元ADC交易，將EGFR/HER3雙抗ADC藥物海外權益授權給后者；翰森製藥售出CDH17靶點ADC的海外權益，交易總金額達15.3億美元；信達生物以114億美元的價格與武田製藥達成關於一款雙抗和兩款ADC的交易。

這一輪BD看的人眼花繚亂，各種新靶點、新路線的ADC「批發出售」。

但是中國成功出海的ADC項目，大多仍沿襲第一三共或Seagen的技術框架。

某些Biotech被業內戲稱為「第二三共」，正是因為它不僅在管線佈局上與第一三共高度相似，甚至直接挖來了第一三共的臨牀研發人員，管線推進速度更快。

當然中國藥企也在逐漸跳出模仿的循環，開始顯現背離「大廠路線」的魄力。比如復宏漢霖的PD-L1 ADC和輝瑞同靶點ADC背道而馳，和黃醫藥對於「治療HER2 ADC耐藥」這一行業痛點提出了完整的理論，並開始構建平臺……

不過，這些關於下一代ADC的創新都還沒到驗證的最后關頭。而每個方向都有人堅信自己走的是真正的前沿路線。

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ADC大亂鬥

目前所有所謂「下一代ADC」的探索，基本圍繞ADC着三個構成展開——靶點、payload（有效載荷）、linker（連接子）。

「靶點派」，認為找到更好的靶點纔是突破的關鍵，換個靶點，可能就打開了新局面。其他兩派則更關注底層技術的漸進式進步，比如在載藥量上實現突破，或者在給藥方式等方面做出優化。

一位從事抗體研究的研發人員會更傾向於認為靶點的選擇仍然是最重要的。「但做化學的同行們往往不這麼看，他們普遍覺得靶點沒那麼關鍵，反而是payload更能決定成敗，甚至也有不少人認為linker技術纔是核心。」

比如宜聯就強調其linker的獨特性，詩健也同樣以linker技術作為核心差異點。而其他一些公司，則更側重在payload上做文章，強調其毒素結構與DS-8201（Enhertu）有所不同。

在藥物研發領域，新概念的出現常常伴隨着極高的期望。就像當初大家覺得雙抗超越單抗，並寄予「1+1>2」的厚望一樣，如今「雙毒素ADC」「雙抗ADC」「雙載荷ADC」等概念被賦予了相似的期待。

然而，當預期被不斷拉高，后續的研發路徑與適應症選擇卻往往面臨更現實的挑戰。

相比單抗ADC，雙抗ADC在適應症上的確更難把握。問題核心在於「選擇過多」，當一種藥物同時針對兩個靶點，潛在的適應症範圍會大幅拓寬，清晰的研發路徑反而變得模糊。在一期臨牀試驗的劑量爬坡階段，研究者需要回答的關鍵問題也變得更為複雜：究竟該優先探索哪種癌種？又該如何設定兩個靶點的表達水平門檻？

藥企從不同起點出發，走向的還是同一片戰場。在這樣一片混戰中，藥企需要快速驗證自身技術的臨牀價值，纔不至於被淹沒。

不僅處於臨牀早期的國內biotech在提速，MNC也在為ADC的上市提速。

一個值得關注的趨勢是，近兩年來，一些跨國藥企開始在ADC藥物的臨牀開發中採取更激進的策略，從一期臨牀直接推進到三期臨牀試驗。

只要在一期臨牀試驗的某個適應症中，積累到四五十例患者的數據，企業就會對這些數據進行全面評估。如果數據顯示該ADC在療效上（如ORR、PFS）相比歷史上對應的化療方案展現出一定優勢，且毒性可控，他們就敢於「跳過」傳統的二期試驗，直接啟動三期臨牀。

比如在肺癌領域，這類ADC往往會與多西他賽進行對比。值得注意的是，多西他賽通常用於后線治療，患者往往在先接受靶向治療、含鉑化療等方案后，纔會在二線及以上使用多西他賽。ADC藥物也通常從末線治療開始探索，如果在研ADC藥物在這類經治患者中展現出的療效，優於多西他賽的歷史數據，企業就傾向於直接開展頭對頭三期臨牀試驗，以加速推進。

輝瑞ITGB6靶點的ADC項目就是採取了這種「跳級」開發策略。

這一策略在近兩年尤為明顯，其實反映出企業試圖更快推動藥物上市，也為后續拓展聯用方案等策略儲備更多資源和空間。

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BD不能停

腫瘤藥的研發無外乎三條路，第一條路在免疫療法上下功夫，做下一代PD-1，比如不管是PD-1/VEGF，還是PD-1/IL2，目標都是突破現有免疫治療的瓶頸。除此之外，像TCE和腫瘤疫苗等新型激活方式，也是一種選擇。

第三條路就是ADC，正在「接管」傳統化療的適應症。如今在諸多腫瘤末線治療中，ADC正在成為新的標準，除肝癌、腎癌等不適合化療的適應症，多數常見癌種都已進入ADC的射程範圍。

這一趨勢也與MNC應對「專利懸崖」的戰略緊密相關。MNC必須在原有優勢瘤種中持續推出新葯，以維持市場地位。例如在婦科腫瘤領域，佈局針對葉酸受體α、B7-H4等靶點的ADC，幾乎成為必然選擇。對MNC而言，這已不是「要不要做」的問題，而是如何做，是自研還是引進？

外企在技術路線上常常表現出一種「固執」。一旦他們選定某個技術平臺或方向，就容易形成路徑依賴，不太願意輕易推倒重來。因為已經在一個方向投入了大量沉沒成本，會更傾向於不斷看到它的優點，而不是去顛覆它。

但這種「固執」會不斷打新的補丁。以輝瑞為例，他們雖然收購了Seagen，但並沒有完全受限於后者的原有平臺。輝瑞保留了Seagen核心的靶點——這些靶點本身是他們的獨家資產，壁壘很高，讓其他玩家難以跟進。但同時也積極從中國等地引入新的管線，保持多樣性。

中美藥企之間的成本差異，讓BD這門生意始終充滿吸引力。

在美國，一名全職研究人員年薪約30萬美元，而在中國，同等崗位可能僅需30萬人民幣。雖然有7倍的成本差距，但中國團隊在科學能力上已與歐美接近，速度更快，如今更是體現出差異化創新的能力。

復宏漢霖最近公佈了PD-L1 ADC在非小細胞肺癌研究領域的關鍵數據，與輝瑞同類產品幾乎走向了兩個極端。輝瑞沿用中規中矩的seagen設計，使用MMAE毒素，但爬坡困難、毒性顯著，中等親和力也導致其對低表達患者效果有限。復宏漢霖試圖講述一個更好聽的故事，採用更高親和力的抗體，內吞效果更好，並選用具有強旁觀者效應的拓撲異構酶I抑制劑，試圖攻克那60%的PD-L1低表達患者羣體。理論上輝瑞的方案可能只覆蓋那40%PD-L1高表達患者，而復宏漢霖的目標是對全部人羣起效。

而在最熱門的HER2 ADC領域，大多數企業在立項時仍習慣於對標DS-8201，或在它的基礎上做微調。考慮到DS-8201在臨牀上的廣泛應用，DS-8201末線的探索就顯得彌足珍貴。諸如和黃醫藥在其最新公開的ATTC平臺中的設計，預計將成為不少藥業學習和超越的對象了。

這些創新都還沒得到臨牀的最終驗證。大藥廠在掃貨的時候也明白藥物研發的天然高失敗率，買十個中國項目，只要其中一個成功，這筆賬就算得過來。正因如此，即便個別項目失敗，他們仍會持續在中國市場尋找機會。

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侷限性與可能性

在第一三共描繪的ADC版圖中，一直有一個「5Dxd ADCs」願景，分別是已獲批上市且仍在拓展其他適應症的HER2 ADC DS-8201、TROP2 ADC Datopotamab、HER3 ADC Patritumab、處於相對早期的B7-H3 ADC DS-7300和CDH6 ADC DS-6000。

理想中，它們本應一代勝過一代；現實中，卻似乎一階難過一階。

ADC 的能力存在其客觀侷限。目前，它更多被視作一種精準版的化療手段，無論是雙抗還是單抗載體，真正能精準遞送至腫瘤部位的藥量，可能只有 1%-5%。

當然，如果腫瘤靶點表達量低，藥物遞送效率不高，我們也寄希望於「旁觀者效應」等機制作為補償。這或許是一種自我安慰，但也反映出 ADC 設計中的現實考量。事實上，沒有任何 ADC 能達到 100% 的ORR，有些能做到 70%–80%，有些卻只有 20%–30%。這意味着，對相當一部分患者，當前藥物仍無能為力。

儘管 ADC 存在侷限性，這一領域仍將保持熱度。因為相較於口服制劑，ADC 實現了更優的藥代動力學特性，一針注射，可持續起效數周，並逐步滲透至靶組織。從理論上講，所有適用口服小分子的場景，未來都有可能被 ADC 替代。

如今行業開始探索聯合用藥。例如，將 ADC與PD-1抑制劑、TCE等聯合使用，已成為不少研發項目的立項方向。這種策略的邏輯，並非完全出於協同機制的自信，更多時候是爲了提升療效數據、增加獲批可能性，即便聯合必然帶來毒性疊加。

某種程度上，這也是在現有藥物管線驅動下的必然情況，既然手上有藥，就必須推進臨牀，哪怕只是爲了驗證其組合潛力。

這樣看起來，ADC還會火很久。