小核酸專家電話會議

（來源：老司機駕新車）

1、小核酸藥物技術特點與遞送系統對比

·siRNA與ASO技術差異：siRNA與ASO在技術特性上存在顯著差異。半衰期方面，肝靶向的siRNA效果較好時可達半年，而ASO為幾周到一個季度。敲低效率上，siRNA可達80%-90%，ASO僅30%-50%。作用位置方面，ASO在細胞核內，siRNA在細胞質中。結構與遞送要求上，ASO單鏈可自主跨膜，對遞送要求低；siRNA親水，需藉助遞送系統，門檻較高。不過，Alnylam的GalNAc技術降低了siRNA行業門檻，推動了該領域研發。

·肝外遞送技術對比：肝外遞送技術主要分碳16、抗體、配體三類。碳16增加跨膜效率，無靶向能力，用於中樞神經疾病需脊髓給藥。抗體遞送靶向細胞膜受體，用於肌肉罕見病（如諾華收購的Alvion管線）及心臟慢性病。配體技術用多肽或小分子作配體，可靶向肺、心臟、腎、腸等臟器，如中國聖因生物的腎靶向平臺與內森合作，腎被視為除肝外最大的慢性病治療方向。

·AOC技術難點與應用方向：AOC（抗體遞送）技術的核心難點是抗體開發難度高。應用方向優先選擇肌肉罕見病領域，此前小核酸治療該領域疾病的方向已被驗證（如Cerepta臨牀三期用AAV遞送雖因毒性致死亡，但方向可行），屬於‘低垂果實’。而中樞神經系統（CNS）領域因靶點機制未明（如阿茲海默症涉及tau蛋白、澱粉樣蛋白等），不確定性高，可能出現藥物遞送后抑制目標但病情未減輕、出現意外副作用或未達主要終點等風險，當前佈局較少。

2、小核酸藥物適應症拓展分析

·心血管領域現狀與優勢：國內小核酸藥物目前以心腦血管領域為主，主要與國內投資環境相關。國內投資人較為保守，且行業存在部分不規範公司，因此傾向於要求企業先通過心血管等相對成熟的領域驗證自身平臺能力，如對現有遞送結構、修飾方式進行調整優化，以此證明平臺可靠性后，再獲得進一步融資支持。在心血管領域，小核酸藥物與小分子、多肽等藥物存在差異化競爭：小分子藥物成本低，但需每日或每周服用，且易產生耐藥性；小核酸藥物成本高，但給藥周期長（半年一針），耐藥性低，能穩定控制指標。針（更多實時紀要加微信：aileesir）對雙靶或多靶開發策略，小核酸藥物存在優劣勢：優勢在於可覆蓋更多個體差異，提升治療普適性；但風險在於副作用可能超線性疊加，需對靶點機制有深入研究以控制風險。此外，口服複方製劑通過抑制多個靶點，可提升醫生處方的普適性，但小核酸雙靶開發需在安全性上進行更嚴格考量。

·減重與CNS領域潛力：小核酸藥物在減重領域展現出獨特潛力，其作用機制與GLP斑馬1類藥物不同：GLP斑馬1通過抑制食慾實現減重，停藥后易反彈；小核酸藥物則通過增加脂肪代謝，真正降低體內脂肪含量，可實現長效減重（半衰期超半年），且不影響進食快感。在CNS（中樞神經系統）領域，小核酸藥物通過脊髓給藥或抗體介導跨血腦屏障的方式推進研發。當前進展最快的為脊髓給藥方式，部分藥物針對β澱粉樣蛋白、tau蛋白的管線已進入臨牀二期，部分跨國藥企已參與合作。相較於小分子和抗體藥物，小核酸藥物直接抑制mRNA翻譯，可將蛋白表達壓至20%以下（抗體僅能降至70%-斑馬80%），且半衰期長（半年以上），更適合慢性病長期治療。技術難點包括：抗體跨血腦屏障需精妙設計；中樞神經細胞高度分化且物種保守性低（鼠、猴、人差異大），需篩選三者共同保守的mRNA序列。

·腫瘤領域前景與限制：小核酸藥物在腫瘤治療中具備一定優勢，可特異性抑制原癌基因或針對特異性突變，但當前開發較少。主要原因包括：腫瘤賽道競爭激烈（小分子靶向藥、ADC、CAR斑馬T等已佔據主流）；小核酸藥物缺乏直接殺傷能力，僅能抑制腫瘤細胞增殖或轉移，導致OS（總生存期）、PFS（無進展生存期）等臨牀終點數據表現不佳，驗證周期長。不過，部分未滿足需求的腫瘤領域（如膠質瘤，目前除質子刀外缺乏有效藥物）可能成為潛在突破口，小核酸藥物若能跨過血腦屏障靶向膠質瘤相關基因，或具備市場價值。

3、小核酸藥物出海與專利問題

·專利限制與規避：小核酸藥物出海的專利限制集中在修飾、序列和遞送領域。遞送技術上，GalNAc遞送技術原專利僅保護基礎結構和工藝，其他部分可複製，雖效率略低（如原100%的效果降至90%-95%）、成本略高，但整體差異不大。修飾技術方面，常用修飾類型有限，通過類似小分子靶向藥的調整方式即可規避，此前類似修改方式已被認可。序列技術需繞過不同企業的修飾方式，不過因經驗積累豐富，20個鹼基的組合有較多可選序列，優化空間大。專利差異對藥效影響可控，效率降低可通過增加10%劑量彌補（小核酸副作用低，安全性可接受），此類差異在臨牀試驗中通常不構成顯著影響。

4、臨牀前數據與生產端分析

·臨牀前數據參考性：臨牀前數據對人體實驗的參考性需結合靶點類型判斷。成熟靶點（如PCSK9）在人體中的療效已通過小分子藥物等驗證，小鼠或猴子的臨牀前數據對人體療效參考性高，療效基本可保證。全新靶點因人和動物（鼠/猴）負反饋調節機制有差異（尤其是中樞神經系統通路未完全明確），可能出現動物實驗有效但人體實驗因負反饋激活致藥效低於預期的情況，此類數據風險較大。國內企業臨牀前數據顯示，基因敲低效率通常可達80%甚至90%以上，技術接近天花板水平。但基因敲低效率與病症緩解程度無直接線性關係，敲低過深（如80%-90%）可能激活負反饋調節，影響效果。評估藥物效果需關注病症實際緩解的表觀數據，而非僅依賴敲低效率，一切以臨牀數據爲準（如諾和諾德產品雖展示技術優勢，但實際臨牀效果仍需驗證）。

·生產端成本與上游變化：生產端成本中，核苷酸佔比約40%-50%，是主要成本來源；Galenak等遞送原料因需多步有機合成，成本差異較大；活化劑、化學溶劑、固相合成載體等其他原料成本相對較低。商業化小核酸藥物毛利率約在90%-95%之間。上游領域，國內CDMO企業加速佈局小核酸業務，如藥明、凱萊英、康龍等企業相關業務佔比持續提升，顯示行業熱度。但原料供應仍以傳統化學合成為主，中間體儲備雖增加，但因市場需求增長快於通量提升，原料成本未明顯下降，甚至有小幅上漲。

Q&A

Q:斑馬目前主流的小核酸藥物siRNA與ASO在系統遞送系統上的主要差異有哪些？

A:斑馬siRNA與ASO在系統遞送系統上存在以下差異：在半衰期方面，ASO半衰期為幾周到一個季度，siRNA肝靶向遞送可達半年；在抑制效率方面，ASO抑制效率為30%-50%，siRNA可達80%-90%。作用機制上，ASO在細胞核內發揮作用，siRNA在細胞質中更穩定。遞送要求方面，ASO為單鏈可自行跨膜，遞送要求較低；siRNA為雙鏈且親水，需依賴遞送系統。自Alnylam開發GalNAc技術后，siRNA遞送門檻降低，推動行業應用增多。

Q:斑馬siRNA與ASO當前遞送效率的水平如何？未來可從哪些方面提升遞送效率？

A:斑馬當前ASO主要採用非靶向遞送方式，對靶向性要求較低；siRNA自Alnylam開發GalNAc肝靶向遞送技術后，其他組織靶向遞送進展較少，目前主要通過抗體偶聯或配體定向實現其他器官靶向。提升遞送效率主要依賴劑量調整，因siRNA抑制反應具有正反饋特性，少量遞送即可實現高效抑制；此外，小核酸副作用較低，即使當前效率有限，通過優化遞送方式仍可改善。

Q:斑馬目前肝外主要遞送技術的對比情況如何？

A:斑馬肝外遞送技術主要分為三個方向：一是ION的碳16技術，通過在親水分子上添加脂質增加跨膜效率，無靶向能力，治療中樞神經疾病時需通過顱內或脊髓注射強行跨過血腦屏障，跨膜效率較高；二是抗體技術，通過結合細胞膜受體遞送，主要用於罕見病，其中Arrhythmia的抗體遞送帕金森治療項目已與諾華達成BD；三是配體技術，靶向肺、心臟、腎、腸等器官，如中國聖因的腎靶向平臺，腎是肝外最大慢性病方向；中樞神經方向中，阿爾海德的帕金森治療藥物處於臨牀前階段，項目風險大但價值高。

Q:斑馬AOC技術目前的核心難點和壁壘是什麼？為何AOC管線主要集中於罕見病與中樞神經系統領域？

A:斑馬AOC技術的核心難點在於抗體開發難度較高。RVD早期選擇罕見病方向，源於此前小核酸治療肌肉罕見病時因遞送系統缺陷，但治療方向已被驗證，因此以抗體遞送作為已驗證方向的低垂果實推進。中樞神經系統領域價值更高但不確定性較大，可能存在藥物遞送后雖抑制目標基因但未改善疾病症狀的情況，因CNS疾病作用機制尚未完全明確。技術壁壘主要取決於LPC應用方向：肌肉方向因靶點已被驗證，主要需確保抗體親和力及成藥性等關鍵指標達標；CNS領域風險較高，例如針對阿爾茨海默病tau蛋白或澱粉樣蛋白等靶點的藥物可能出現意外副作用或未達到主要臨牀終點。

Q:斑馬國內藥物在心血管領域相較於海外藥物的主要優勢有哪些？

A:斑馬國內藥物在心血管領域的優勢主要體現在四方面：一是投資環境驅動，國內投資風格較保守且行業存在較多不規範企業，投資人傾向通過對現有成熟靶點進行修飾調整以驗證平臺能力，從而支持后續融資；二是BD策略優勢，選擇海外大公司未重點佈局的小市場靶點，通過研發后BD給跨國藥企補充產品線，具備潛力；三是人力成本優勢，需大量人力的遞送結構、修飾結構及序列篩選工作成本較低；四是CDMO合作模式優勢，國內CDMO合作無（更多實時紀要加微信：aileesir）需大量設備投入，通過CDMO下單即可完成全流程，資產較輕。此外，國外MNC資金充裕且美元降息背景下可能傾向合作，但存在地緣政治風險。

Q:斑馬在心血管領域，同靶點的小核酸藥物與口服或多肽等其他藥物類型競爭中，小核酸藥物的核心優勢是什麼？

A:斑馬小核酸藥物與小分子藥物相比，成本顯著更高，但通過作用於基因發揮療效，耐藥性低且給藥周期長，與需每日服用、易因蛋白作用產生耐藥性的小分子藥形成差異化競爭。其優勢主要體現在耐藥性和給藥周期上；在血脂控制方面優勢有限，但在高血壓治療中因需穩定控制血壓，優勢更為突出。

Q:斑馬心腦血管領域企業推進口服連用或口服複方製劑開發策略下，小核酸藥物相較於這些藥物的優劣勢是什麼？小核酸是否必須進行雙靶或多靶迭代？小核酸雙靶或多靶開發存在哪些風險？

A:斑馬小核酸藥物優勢體現在給藥周期長、耐藥性低，但成本顯著高於小分子藥物；劣勢在於需長期監控副作用，且開發複雜度更高。小核酸並非必須進行雙靶或多靶迭代，但雙靶/多靶開發雖有優勢，卻比小分子複方製劑複雜得多。其風險主要表現爲：單靶點抑制率可達80%-90%，同時壓制兩個靶點可能引發不可預見的副作用，需企業對靶點有深度研究；此外，小核酸作為同類最優藥物，需大量靶點調研支撐，開發過程中需承擔額外風險。口服複方製劑則通過同時抑制多個靶點覆蓋患者差異化需求，成為醫生首選治療方案。

Q:斑馬小核酸藥物如何實現高效靶向脂肪組織？其相較於GLP-1等藥物的主要優勢有哪些？

A:斑馬小核酸藥物高效靶向脂肪組織需採用特定遞送方法，因其本身為負電荷分子且脂肪細胞脂肪含量高，需通過此類方法實現靶向。其主要優勢包括：半衰期長，無需每周注射或每日服藥即可持續發揮減肥效果；與GLP-1類藥物通過產生飽腹感減少進食不同，小核酸藥物通過增加脂肪代謝降低體內脂肪含量，可實現短時間內光吃不胖的效果；針對內臟脂肪與四肢脂肪的差異，內臟脂肪代謝側重膽固醇通路，四肢脂肪側重純脂肪消耗；此外，藥物不產生飽腹感，無需控制飲食即可享受進食。

Q:斑馬小核酸在中樞神經系統領域可發揮哪些優勢？當前小核酸治療CNS疾病的行業發展階段如何？

A:斑馬小核酸在CNS領域的核心優勢體現在作用機制與效果上：相較於針對已表達蛋白的傳統抗體及小分子藥物，小核酸可直接阻斷mRNA到蛋白的翻譯過程，從源頭抑制蛋白表達，作用更徹底；抗體因免疫原性限制無法大量使用，僅能將目標蛋白表達量降至70%-80%，而小核酸可將其降至20%以下甚至更低，且半衰期長，更適配CNS疾病的長期治療需求。行業現狀方面，當前主要採用脊髓給藥方式，藥物擴散至CNS細胞后壓制目標蛋白，最快項目已進入臨牀二期；羅氏與UniQure、禮來與Alnylam等跨國藥企的合作驗證了其潛在有效性。此外，行業正探索結合抗體，但相關臨牀進展較慢，仍處於驗證階段。

Q:斑馬小核酸治療腫瘤的前景如何？其優劣勢體現在哪些方面？

A:斑馬小核酸治療腫瘤的優勢在於可特異性抑制原癌基因及針對特異性突變，靶向性強。但當前行業佈局較少，主要原因包括：一是腫瘤賽道競爭激烈，而其他領域競爭較少，企業更傾向選擇競爭小的賽道；二是小核酸藥物天然缺乏殺傷能力，僅能抑制細胞增殖或轉移，導致OS、PFS等臨牀指標表現不佳，需長期觀察終點，開發風險較高。儘管如此，部分方向仍具潛力，例如針對膠質瘤，若小核酸藥物能突破血腦屏障靶向治療，市場價值可觀。未來若腫瘤賽道競爭加劇，可能會像ADC藥物一樣轉向佈局該領域。

Q:斑馬國內企業小核酸藥物出海是否面臨專利限制？當前主要涉及GalNAc的專利是否存在較大限制？除GalNAc外，還有哪些方面可能存在專利限制？

A:斑馬小核酸藥物出海的專利限制主要涉及修飾、序列和遞送三個方面。在遞送領域，若僅採用GalNAc遞送技術，因Inm公司早期專利保護範圍較窄，其他部分可借鑑但可能存在效率略低、成本略高的問題；在修飾領域，主流修飾類型有限，通過調整修飾方式可規避專利；在序列領域，需繞過不同公司的修飾方式，但可選序列組合較多，通過優化篩選可滿足需求。整體來看，通過專業團隊優化，專利限制問題可通過調整工藝、修飾方式或篩選序列等手段解決，即使部分技術效率較原研低，也可通過增加給藥量彌補，實際影響有限。

Q:斑馬目前斑馬MNC斑馬購買小核酸管線的主要邏輯與戰略是什麼？國內企業在出海時，於速度、靶點選擇、適應症佈局等方面的優勢體現在哪些方面？

Q:斑馬目前主要觀察到的小鼠或猴子臨牀前數據對未來人體實驗的可參考性如何？

A:斑馬臨牀前數據的可參考性主要取決於靶點類型。對於如PCC等已驗證靶點，藥物在藥代動力學和藥效學上若能有效控制，其在人體中的療效可保證，關鍵指標基本確定；對於全新靶點，由於人與猴、小鼠的最大差異在於人體存在複雜的負反饋調節機制，且許多通路尚未完全明確，可能出現藥物在小鼠、猴子中有效但在人體中因負反饋作用導致藥效不及預期，或種間差異超出預期的情況，此類數據風險較高。

Q:斑馬國內企業臨牀前數據中靶基因敲低水平普遍可達80%甚至90%以上，是否意味着基因敲低技術在該層面已接近天花板？該技術水平與未來臨牀病症緩解程度之間存在何種關係？

A:斑馬基因敲低技術在靶基因敲低效率層面已接近天花板，不同基因的敲除效率存在局部差異，臨牀前數據展示的多為較好結果。但病症緩解程度與基因敲低水平並非線性相關，需重點關注表觀病症減輕程度。基因敲低效率雖易達天花板，但過度敲低可能激活負反饋調節，而敲低70%時負反饋可能未激活。最終需以臨牀數據爲準，技術優勢需通過臨牀驗證對患者的實際療效及對臨牀數據的提升作用。

Q:斑馬小核酸生產涉及的主要原料有哪些？各原料在成本中的佔比情況如何？

A:斑馬小核酸生產的主要原料包括四種核苷酸及不同修飾，其中具體修飾類型差異會導致成本計算複雜。目前佔比最高的原料為幾種核苷酸，其成本佔比約40%-50%。由於小核酸領域商業化規模較小、參與企業較少，未來隨着生產規模化擴大，成本有望進一步降低。

Q:斑馬除亞林外，其他使用的材料的成本情況如何？

A:斑馬除亞林外，其他材料整體成本相對較低，單品成本佔比約40%或更高；修飾材料用量較少，僅需少量使用；地動原料成本較高，因其需多步有機合成，且具體成本因工藝和設計方案差異較大。

Q:斑馬現在已經商業化的小核酸藥物品種的毛利率估計為多少？

A:斑馬對於已商業化的小核酸藥物品種，化學相關成本佔比極低，毛利率估計約為95%，未達99%。

Q:斑馬如何從技術角度看待小核酸長期mRNA表達的長期安全性？

A:斑馬長期安全性主要取決於靶點類型。通用靶點在小分子藥物中已長期使用，未觀察到顯著副作用；過度抑制可能引發副反饋激活的小問題，需重點關注。全新靶點的安全性存在不可控風險。諾華等企業在大規模慢病臨牀中的樣本採集和安全性評估已較為充分。

Q:斑馬國內小核酸上游行業自去年至今年是否出現較大變化，其中更核心的部分是什麼？

A:斑馬國內小核酸上游行業呈現顯著熱度，耀明、金歲月、凱萊英等企業小核酸業務營收佔比持續提升。供應端仍（更多實時紀要加微信：aileesir）以傳統合成方式為主，但企業通過儲備更多中間體降低聯盟內成本。國內具備小核酸相關能力的企業較少，主要包括和泉、金穗、凱因、康龍等，且隨着藥明等頭部企業佈局，其他企業跟進速度加快。成本方面，原料價格因市場需求增長而略有上漲，企業通量提升速度未匹配需求增長，尚未出現規模效應帶來的成本顯著降低。