210億美元打水漂！吉利德「王牌藥物」遭遇三連敗，ADC神話破滅

（來源：求實藥社）

當吉利德官宣Trodelvy的乳腺三期臨牀失敗時，意味着這款曾被視為「泛癌種殺手」的Trop2 ADC王牌，在最關鍵的增長賽道上撞了「南牆」。

Trodelvy作為首個TROP-2靶向抗體藥物偶聯物，於2020年通過吉利德耗資210億美元收購Immunomedics而獲得。隨着本次臨牀III期的失敗，吉利德「百億豪賭」逐漸告急。

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明星藥物「三連敗」

ASCENT-07的失敗來得既突然又必然。這項III期研究旨在評估Trodelvy相比化療，在HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者內分泌治療后的線數前移價值。入組患者均為內分泌耐藥人羣，這正是Trop2 ADC理論上最能施展拳腳的舞臺。

但結果令人錯愕，由BICR評估的PFS未達統計學顯著性差異。吉利德在聲明中提到「OS數據尚未成熟，但早期趨勢有利」，這種話術在投行分析師眼中等於「變相承認失敗」。要知道，HR+/HER2-乳腺癌佔所有乳腺癌的70%，市場規模超百億美金，是各大藥企必爭之地。Trodelvy早在2023年2月就憑后線數據獲批該適應症，ASCENT-07本是其劍指一線、打開增長天花板的「諾曼底登陸」，如今卻成了「敦刻爾克大撤退」。

更扎心的是，其競爭對手正步步緊跟。第一三共/阿斯利康的Dato-DXd（Datroway）在HR+/HER2-乳腺癌的III期研究已顯示出PFS 10.8個月vs化療組的7.8個月，HR=0.57的壓倒性優勢。而科倫博泰的SKB264在彎道超車，其III期研究設計更貼近中國臨牀實踐。Trodelvy的失敗，等於把一線市場「拱手讓人」。

但ASCENT-07只是Trodelvy噩夢的第三幕。讓我們拉回時間軸，看這款明星藥物如何從「全球首個Trop2 ADC」的光環中跌落神壇。

第一敗：EVOKE-01（NSCLC三線，2024年1月）

Trodelvy對陣多西他賽的III期研究未達到OS主要終點。儘管PD-(L)1無效亞組中有3個月的OS改善，但整體統計學挫敗讓吉利德股價當日暴跌10%。這標誌着Trodelvy在肺癌這個最大癌種上的探索基本終結。

第二敗：TROPiCS-04（尿路上皮癌二線，2024年5月）

不僅OS未達標，治療組因不良事件死亡的患者反而多於化療組，主要死因是白細胞降低引發的感染。FDA黑框警告的中性粒細胞減少症終於反噬。2024年10月，吉利德自願撤回UC適應症，徹底退出該市場。

直至現在的第三敗ASCENT-07。

Trodelvy的「三連敗」不是偶然，其技術路線本身就有隱憂。作為第二代ADC的代表，它採用可裂解連接子+SN-38（伊立替康活性代謝物）payload，DAR值高達7.6。這個設計在加速獲批時代是優勢——強payload帶來高響應率，幫它快速拿下TNBC和UC的單臂數據。但在隨機對照III期時代，成了「致命短板」。

相比之下，新一代Trop2 ADC在技術上全面迭代：Dato-DXd採用DXd payload（拓撲異構酶I抑制劑），DAR值控制在4，連接子更穩定，3-4級中性粒細胞減少僅10%～12%。

技術代差，正在轉化為臨牀和商業的碾壓。

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內憂外患下的增長困局

臨牀失利能找到技術原因，但商業數據的冰冷更刺痛投資者。

2024年前三季度，Trodelvy銷售額10.1億美元，同比僅增長4%，這還是在全球商業化火力全開、適應症持續拓展的背景下。增速跌至個位數，説明產品本身的市場動能不足。除了產品增長速度放緩外，吉利德自身同樣面臨「內憂外患」的增長困局。

內部：自研管線青黃不接

吉利德的腫瘤戰略堪稱「買買買」的反面教材：210億美元收購Immunomedics獲得Trodelvy，49億美元買Forty Seven拿CD47單抗magrolimab（已終止），170億美元收購Kite做CAR-T（在中國市場退出）。但自研能力薄弱，導致管線空心化。Trodelvy失敗后，吉利德在腫瘤領域只剩TIGIT抑制劑domvanalimab獨木難支，而后者在II期后也前景不明。

外部：Me-better圍剿Start

更致命的是競爭格局的惡化。Dato-DXd已在歐洲獲批TNBC適應症，HR+/HER2-乳腺癌的III期數據完勝Trodelvy。科倫博泰的SKB264憑藉與默沙東的全球合作，正在開展9項III期研究，覆蓋NSCLC、乳腺癌、胃癌等，形成「飽和攻擊」。2024年底，SKB264在中國獲批上市，定價策略直接對標Trodelvy，但安全性數據更優。

市場份額的侵蝕已經開始。2024年上半年，Trodelvy在尿路上皮癌領域被Seagen/安斯泰來的Padcev反超；ASCENT-07失敗后，Trodelvy在HR+/HER2-一線市場的窗口徹底關閉，這意味着未來5年至少減少超10億美金的收入。

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行業啟示

Trodelvy從全球首個Trop2 ADC到新增適應症的三線潰敗、適應症撤回，這不僅是吉利德的滑鐵盧，更是整個ADC賽道的成人禮——它撕開了「First-in-class就能躺贏」的幻想，暴露了FDA對ADC安全性「一票否決」的底線。這場潰敗至少給行業留下了三重警示：

1.First-in-class不等於Best-in-class，更不等於商業價值

Trodelvy是全球首個Trop2 ADC，享受過稀缺性溢價。但當技術迭代來臨，first-mover優勢迅速貶值。這警示中國藥企：靠fast-follow和me-too搶速度的時代已經結束。只有真正的技術差異化才能生存。

2.監管紅線：安全性是ADC的「一票否決項」

FDA對ADC的容忍度正在降低，尤其是在有標準療法的領域。從去年開始，FDA要求所有新ADC在III期必須設置獨立的安全委員會，實時監控致命不良事件。這對動輒3-4級血液學毒性超過50%的ADC敲響警鍾：療效再好，毒性壓不住就是零。

3.聯用是救贖，但也可能是陷阱

ASCENT-04研究中，Trodelvy+Keytruda在PD-L1陽性TNBC一線降低35%的PFS風險，數據亮眼。這讓吉利德看到了聯用的希望。但問題是，這種聯用是「Trodelvy的價值」還是「Keytruda的價值」？當PD-1+化療已成為標準，ADC+PD-1的增量獲益能否覆蓋毒性疊加和成本？更重要的是，醫保支付方是否願意為「雙雄會」買單？ASCENT-07的失敗證明，單藥打天下的時代已過，但聯用並非萬能鑰匙。

但對於吉利德而言，Trodelvy仍是其腫瘤管線的「現金牛」。短期看，它會強化TNBC后線和HR+/HER2-后線市場的防守，通過降價、患者援助、聯用Keytruda等方式延緩市場份額流失。中期看，ASCENT-07的OS數據（預計2026年成熟）如果意外翻盤，或許能申請一線適應症，但概率渺茫。長期看，吉利德必須找到第二增長極，無論是domvanalimab的突圍，還是新一代ADC技術的佈局。

對於Trop2賽道，競爭纔剛剛開始。藥智數據顯示，國內恆瑞醫藥、百利天恆、映恩生物的新一代Trop2 ADC已進入II期，它們在DAR值、連接子、payload上繼續優化。Trodelvy的「潰敗」，恰好為后來者讓出了位置。

圖片來源：藥智數據-全球藥物分析系統

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結語

在創新葯行業，沒有永遠的王者，只有永遠的進化。我們見證過PD-1的千團大戰，經歷過CAR-T的泡沫破滅，現在輪到ADC賽道洗牌。Trodelvy用百億美金的教訓告訴我們：臨牀價值是1，商業策略是后面的0。當first-in-class無法解決未滿足的臨牀需求（安全性+療效），它的命運就已經註定。

下一個「吉利德時刻」，會輪到誰？

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