自免BTK抑制劑大爆發，沒有懸念了

（來源：商圖藥訊）

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作者 | 沙曉威

自免BTK抑制劑再迎利好消息。

11月10日，羅氏宣佈，自免BTK抑制劑芬奈布魯替尼在復發型和原發進展型多發性硬化症患者中開展的兩項關鍵性RMS研究，首項研究已達到主要終點。

具體而言，在至少96周的治療期內，與特立氟胺相比，芬奈布魯替尼顯著降低了年化複發率。此外，評估芬奈布魯替尼與CD20單抗奧瑞珠單抗對比、用於治療原發進展型多發性硬化症患者的關鍵性III期FENtrepid研究，也達到了其主要終點。

雖然兩項研究的完整數據尚未公佈，且該藥物的上市需待第二項RMS研究（FENhance1）在2026年上半年獲得結果后才能定論，但目前的成績之於自免BTK抑制劑領域，無疑又向前推進了一大步。

繼賽諾菲、諾華的BTK抑制劑相繼獲批，羅氏靠近成功，也預示着自免BTK抑制劑在2025年迎來了全面的勝利。

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勝利2025

對於自免BTK抑制劑來説，2025年顯然是全面告捷的一年。

首先，賽諾菲於8月底率先破局，其BTK抑制劑Rilzabrutinib獲FDA批准，正式用於治療原發免疫性血小板減少症（ITP），成為全球首個在自免領域獲批的BTK抑制劑。

此次獲批得益於其突破性療效。利扎布替尼的獲批基於LUNA3期臨牀試驗結果：利扎布替尼組86名患者（佔比65%）達到血小板應答反應，31名患者達到預設治療終點（安慰劑組為0）。同時，其良好的安全性及持續改善患者治療結局的表現，顯著優於傳統治療方案。

其次，諾華緊隨其后送上「助攻」——瑞米布替尼片於10月1日獲FDA批准上市，用於治療接受H1抗組胺藥治療后仍有症狀的成人慢性自發性蕁麻疹（CSU）患者。儘管諾華在獲批時間上稍晚，但仍解鎖了「首個」頭銜：它是首個獲FDA批准用於治療CSU的BTK抑制劑。

諾華的突破同樣源於紮實的臨牀數據支撐。CSU的症狀會對患者的睡眠、工作及心理健康產生負面影響。目前，抗組胺藥是一線治療方案，但即便加大劑量，仍有超過一半的患者症狀未得到控制。對於抗組胺藥應答不佳的患者，雖可選擇注射類治療方案，但僅有不到20%符合治療條件的患者接受了該治療。

而瑞米布替尼片的III期REMIX-1和REMIX-2臨牀試驗結果顯示，對於在二代H1抗組胺藥治療下仍有症狀的患者，瑞米布替尼片在治療第12周時，相較安慰劑，在瘙癢（ISS7）、風團（HSS7）及每周蕁麻疹活動度（UAS7）的基線變化方面均表現出優效性。

羅氏的此次成功，更意味着自免BTK抑制劑在解鎖更多「首個」適應症的道路上再進一步——復發型多發性硬化症（RMS）、原發進展型多發性硬化症（PPMS）均為此前尚未被BTK抑制劑攻克的領域。

羅氏首席醫學官兼全球產品開發負責人Levi Garraway醫學博士表示：「芬奈布魯替尼顯著減少了RMS患者的復發次數，並減緩了PPMS患者的殘疾進展。這些前所未有的結果表明，芬奈布魯替尼有望成為RMS或PPMS患者的首個高效口服療法，並躋身該疾病領域的頂尖藥物行列。」

從多款藥物接連獲批上市，且批量解鎖自免領域適應症來看，自免BTK抑制劑此前面臨的相關質疑，也將被徹底消除。

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質疑被徹底消除

過去，無論是從機制延續性還是市場需求來看，自免領域都是BTK抑制劑跨界的「最優選」。然而有關「BTK抑制劑治療自免疾病是否有效」的爭議，卻長期存在。

BTK抑制劑能夠治療腫瘤，核心原因是其可抑制新的B細胞生成，進而阻止疾病進展。

但有觀點認為，這一機制或許不適用於自身免疫性疾病。理由是，BTK抑制劑對已存在的B細胞無抑制作用，而現有病變的B細胞等免疫細胞，纔是誘發自身免疫性疾病的核心因素。在此情況下，僅抑制新的B細胞生成，難免有「馬后炮」之嫌，「無效説」也由此產生。

儘管上述觀點並不確切，但BTK抑制劑此前在自免領域的臨牀探索屢屢受挫，也讓市場不得不保持謹慎。

安全性問題是第一道「關卡」。

在血液瘤治療中，BTK抑制劑的出血、感染、心血管事件等不良事件，尚可通過密切監測管控，但自免患者的用藥周期往往長達數年甚至數十年，任何微小的不良反應都可能在長期用藥中被放大，對患者健康造成潛在威脅。

從臨牀實踐來看，肝毒性是最嚴峻的挑戰。

此前賽諾菲重金佈局的另一款BTK抑制劑託萊布替尼，就因肝毒性問題被迫暫停臨牀試驗；即便已獲批上市的利扎布替尼，FDA仍要求其上市后開展長期安全性監測，重點關注肝腎功能及感染風險。

類似的安全性挑戰也出現在其他藥企的產品中：默沙東的埃沃布魯替尼在多發性硬化症的關鍵臨牀試驗中，因肝毒性被FDA叫停；基因泰克的芬奈布魯替尼在MS的2期臨牀試驗中，同樣因發現肝損傷風險而暫停試驗。

第二重挑戰，則來自療效邊界的不確定性。

在系統性紅斑狼瘡的早期臨牀嘗試中，芬奈布魯替尼的2期研究因未達到主要療效終點而終止。這也反映出，該病涉及多條免疫信號通路，僅靠抑制B細胞活化難以全面改善病情。

類風濕關節炎的情況類似。禮來收購的口服BTK抑制劑Poseltinib在臨牀前模型中表現優異，但在中重度RA患者的2期臨牀試驗中，因未顯示出顯著療效而被迫終止。

更棘手的是，即便對於以B細胞活化為主要特徵的乾燥綜合徵也有BTK抑制劑折戟——百時美施貴寶的BMS-986142在PSS的2期臨牀試驗中，因療效不足早早叫停。

由於臨牀失敗案例頻發，長期以來，BTK抑制劑在自免領域的應用價值，一直是行業爭議的焦點。

不過，隨着賽諾菲、諾華、羅氏相繼取得突破性進展，這一爭議將被徹底打破。考慮到自免領域巨大的市場規模，自免BTK抑制劑勢必會熱鬧非凡。

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新爆點正在形成

當然，現在並不是終點。

對於BTK抑制劑這一后來者來説，自免領域早已強敵林立，需要面臨多靶點、多適應症的激烈競爭。這也對藥企的競爭力提出了更高的要求。

今年3月10日，諾華正式啟動Remibrutinib對比度普利尤單抗治療CSU的頭對頭3期研究（RECLAIM）。這也預示了，在日益激烈的自免領域，BTK抑制劑需要在與當前市場中的強者，正面對壘中獲勝，才能擁有更大的競爭力。

這背后，可能需要從多個維度進行考量。分子設計上的差異化無疑是關鍵因素。如今的BTK抑制劑研發已推進至第三代，其設計核心是提升選擇性、降低長期毒性，以適應自免患者長期用藥的需求。

此外，適應症的精準定位也是BTK抑制劑能否突圍的核心。這一點可以從Rilzabrutinib早期開發路徑中得到印證。

其首個適應症天皰瘡的3期PEGASUS試驗，因未達終點而被叫停。但賽諾菲並沒有放棄，而是將研發重點聚焦於與BTK通路高度相關的疾病類型，從而最大限度發揮藥物療效，並通過多線佈局逐步收穫IPT適應症及多項FDA孤兒藥認定資格。

Rilzabrutinib的例子也間接提醒行業，BTK抑制劑不能簡單的「廣撒網」，必須精準定位適合的疾病類型。

在這場全球競速中，國產力量也在加速跟進。作為極具潛力的賽道，自免領域的BTK抑制劑的競爭，註定值得持續關注。