致敬時代丨全球近2億人受困！針對失明的主要原因，創新療法助他們「點亮」失去的世界

（來源：藥明康德）

轉自：藥明康德

編者按：2025年，藥明康德迎來創立25周年的重要里程碑。值此契機，我們向所有與我們共同書寫產業變革篇章的科學家、醫藥人和投資者致以衷心感謝與誠摯敬意，也特別推出「致敬時代」系列，回顧全球同仁如何藉助科學與合作的力量，不斷拓展治療邊界、改善患者命運。

四分之一個世紀的堅守，只為加速每一款新葯的誕生。下一個25年，我們將繼續心懷感恩與敬畏，依託獨特的CRDMO模式，與全球夥伴攜手同行，共赴健康未來。

導致視力「黑洞」的疾病

19世紀中葉，一種特殊的眼部疾病逐漸引起了醫學界的注意。不少患者有着相似的困擾：他們的視力開始下降，眼中的輪廓也逐漸變形。醫生們檢查后發現，在患者視網膜中央名為黃斑的區域內，散佈着異常的白色斑點或是出血點。研究者們意識到，視網膜中發生了某種病變，但確切的病因無人知曉。

荷蘭眼科病理學家Franciscus Donders博士決心揭開謎團，他在顯微鏡下觀察逝者的眼球樣本時，捕捉到一條重要線索：在退化的視網膜上，一類被稱作玻璃膜疣（drusen）的斑點會壓迫視網膜，甚至影響視網膜色素上皮細胞的功能。這些特徵在七八十歲的老人眼中尤為常見。儘管沒有提出描述這一病症的具體名詞，但Donders博士的發現為后續探索指明瞭方向。

隨后上百年間，科學家們陸續將老年性弱視、黃斑的病變、視網膜血管滲出等現象聯繫到一起，並且提出了一系列描述這種症狀的術語。直到上世紀80年代，年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）這一名稱出現並得到廣泛使用。

全球目前有接近2億人受到AMD的困擾。到2040年，患者數量預計將進一步增加到2.88億。AMD已經成為導致老年人羣失明的首要原因。

AMD可分為兩種類型：萎縮性（乾性）AMD和滲出性（濕性）AMD。

其中，乾性AMD佔病例的85%，典型特徵是視網膜色素上皮細胞和光感受器細胞逐漸萎縮，同時視網膜的炎症、活性氧水平增加。

濕性AMD雖然僅佔15%，卻是嚴重視力喪失的最主要原因之一。除了炎症水平升高，濕性AMD最顯著的特點是，視網膜等區域會產生侵襲性的新生血管。這些脆弱的血管極易破裂，造成脂質、血液在視網膜中滲漏、聚集，壓迫感光細胞和視網膜色素上皮細胞，導致它們退化並死亡。

作為光感受器最集中的區域，位於視網膜中央的黃斑遭受了最嚴重的不可逆損傷。這些患者的視野中央如同被一枚逐漸長大的「黑洞」吞噬，只能用余光辨認周圍的一切。

20世紀80年代，激光光凝療法成為治療濕性AMD的首選方法，它能通過破壞異常新生血管來延緩病情進展。不過，這種療法具有破壞性，易導致視野缺損並且複發率高。光動力療法帶來了更精準的治療方式，可在不損傷周圍組織的情況下封閉異常血管。但它仍無法從根源阻斷血管生成，療效有限且需反覆治療。

因此，AMD患者亟需一種能從源頭阻止破壞信號的方法。

濕性AMD治療里程碑

進入21世紀，科學界對血管內皮生長因子（VEGF）的全新認知為濕性AMD治療帶來了轉機。

健康情況下，VEGF可以維護眼睛脈絡膜的毛細血管發育，同時還能保證視網膜神經元的血液供給，防止缺血性凋亡。然而，VEGF一旦過度表達，就可以異常激活黃斑區域的血管生成活動，最終造成不可逆的中心視力損傷。

至此，一場靶向VEGF的AMD療法革命蓄勢待發。

2004年，Macugen（pegaptanib）成為首個獲得美國FDA批准用於治療濕性AMD的抗VEGF藥物。它的作用機制類似於一把特製的鑰匙，能夠特異性地插入並堵住VEGF-A165這一主要致病亞型的「鎖孔」，提升AMD患者的視力。

不過，在VEGF-A165之外，還有其他亞型的VEGF在AMD病理中同樣扮演了重要角色，而Macugen的特異性意味着它的阻斷範圍有限。

儘管如此，Macugen的成功上市無疑是一次破冰之旅，驗證了玻璃體內注射抗VEGF藥物這一治療途徑的安全性與可行性。

不久之后，一款改變濕性AMD治療格局的新葯登場。

由基因泰克（Genentech，現為羅氏[Roche]旗下子公司）開發的Lucentis（ranibizumab，雷珠單抗）是一種人源化的抗VEGF單克隆抗體片段。如果説Macugen是「專屬鑰匙」，Lucentis就是一把「萬能鑰匙」，能以高親和力結合並抑制所有VEGF-A亞型。

Lucentis的兩項3期臨牀試驗結果令人振奮。其中一項試驗中，與對照組相比，每月接受Lucentis玻璃體注射的患者，超過94%避免了視力進一步喪失，這一比例在對照組中僅有約62%。此外，約四分之一到三分之一的患者視力得到了顯著提升。在另一項試驗中，Lucentis的治療效果顯著優於光動力療法。Lucentis於2006年獲批，迅速成爲了全球治療濕性AMD的標準療法。

2011年，拜耳（Bayer）和再生元（Regeneron）公司推出的Eylea（aflibercept，阿柏西普）開啟了又一項抗VEGF治療策略。Eylea並非抗體，而是一種重組融合蛋白，其設計更為精巧：它融合了VEGF受體1和2的結合域，能夠更緊密地「抓住」VEGF-A、VEGF-B以及胎盤生長因子。因此，Eylea的作用持續時間更長。

患者僅需在初始三個月內每月完成注射，之后就能轉為每兩個月注射一次Eylea。這種治療方式的效果與每月注射Lucentis完全相同。這意味着患者每年的注射次數可從12次減少到8次，減輕了治療負擔，以及反覆注射帶來的潛在風險。Eylea的上市為需要長期治療的患者和醫生提供了一個更具可持續性的管理方案。

「一石二鳥」新策略

隨着更多臨牀數據的涌現，科學家也發現部分濕性AMD患者在使用抗VEGF藥物后應答並不如預期，或很容易出現耐藥。爲了幫助這部分患者緩解症狀，研究者開始尋找第二條血管生成相關信號通路。

血管生成素-2（Ang-2）是另一種參與血管生成和炎症過程的細胞因子。研究指出，Ang-2和VEGF-A協同作用，通過破壞血管穩定性形成新的滲漏血管，增加炎症的發生，從而驅動AMD等視網膜疾病。因此，同時靶向Ang-2和VEGF-A成為濕性AMD療法開發的新方向。

2022年1月，FDA批准了基因泰克同時靶向Ang-2和VEGF-A的雙特異性抗體Vabysmo（faricimab，法瑞西單抗）上市，這也是第一款用於治療眼科疾病的雙特異性抗體。

值得一提的是，Vabysmo首次獲配的適應症不僅有濕性AMD，還有另一類眼科疾病：糖尿病性黃斑水腫（DME）。

DME影響了全球超2000萬人，是工作年齡成年人視力喪失的主要原因。對於DME患者，高血糖水平導致視網膜血管受損、滲漏液體，引起黃斑腫脹，從而影響視力。

在分別針對濕性AMD患者和DME患者的臨牀試驗中，相比於每2個月給藥一次的標準治療，Vabysmo每4個月給藥一次就可以獲得相當甚至更優異的視力改善，並且安全與耐受性良好。

在2024年公佈的一項臨牀試驗數據中，經過4年的Vabysmo治療，超過90%的DME患者達到症狀消失的標準！

值得一提的是，FDA還在2023年批准Vabysmo用於治療另一種常導致視力喪失的視網膜血管疾病——視網膜靜脈阻塞（RVO）。

更多創新策略「點亮」視力

其他療法類型同樣藴藏着治療AMD的希望。

例如，REGENXBIO與艾伯維（AbbVie）聯合開發的在研療法ABBV-RGX-314，使用腺相關病毒8（AAV8）載體攜帶表達抗VEGF抗體片段的基因。它在體內表達的蛋白通過阻斷VEGF信號傳導，抑制血管生成和視網膜液體聚集。根據2期臨牀數據，濕性AMD患者接受ABBV-RGX-314治療9個月后，治療負擔下降了97%。

另一款能夠抑制4種血管生成因子（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和PlGF）的在研基因療法4D-150，也在治療濕性AMD的2期臨牀試驗中呈現出積極數據。高劑量4D-150可將抗VEGF注射治療的年化注射率降低89%，63%的患者在接受治療后的24周內無需補充注射抗VEGF藥物。

值得一提的是，乾性AMD也在近年迎來了關鍵療法的獲批。

乾性AMD引起的地圖樣萎縮（GA）是乾性AMD的終末期表現。這種由於過量補體活化引起的不可逆病變，導致黃斑區域的視網膜細胞大量死亡。因此，補體蛋白成為治療地圖樣萎縮的重要靶點。

2023年，靶向C3補體蛋白的療法Syfovre（pegcetacoplan），以及抑制C5補體蛋白的RNA適配體（aptamer）療法Izervay（avacincaptad pegol）相繼上市，成為前兩款獲FDA批准用於治療乾性AMD引起的地圖樣萎縮的療法。

一體化平臺賦能眼科新葯研發

作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德很高興在25年發展歷程中助力合作伙伴，加速治療AMD的創新療法問世，造福病患。長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力更多藥物加速從實驗室來到患者身邊。

例如，藥明康德生物學業務平臺體內藥理學部眼科藥效平臺專注於眼部疾病的研究與治療，驗證了多種眼部疾病模型，同時可以提供系統的眼科藥效評價、non-GLP安全性評價、PK分析等服務。此外，藥明康德DMPK已建立臨牀前動物眼科藥代評價平臺，能夠熟練操作臨牀前大小動物的各種眼局部給藥、各種眼部細分組織的樣品採集和藥物濃度分析。藥明康德DMPK的定量全身放射自顯影技術（QWBA）平臺可用於評價眼科藥物在臨牀前動物眼部各精細組織的分佈情況，為客户的新葯研發提供助力。

隨着各種創新葯物的涌現，過去被認為不可逆的AMD已經能得到有效遏制，許多患者有了重新恢復清晰視力的希望。展望下一個25年，我們相信更多有效的AMD藥物將繼續走向前臺，「點亮」患者丟失的世界。

正如藥明康德的願景一樣：「讓天下沒有難做的藥，難治的病。」在這條追光之路上，我們期待更多療法早日到來，AMD患者也能擁抱美好的光明未來。

參考資料：

[1] de Jong PT. A Historical Analysis of the Quest for the Origins of Aging Macula Disorder, the Tissues Involved, and Its Terminology. Ophthalmol Eye Dis. 2016 Nov 1;8(Suppl 1):5-14. doi: 10.4137/OED.S40523

[2] Fabre, M. et al., Recent Advances in Age-Related Macular Degeneration Therapies. Molecules 2022, 27, 5089. https://doi.org/10.3390/molecules27165089

[3] Fleckenstein M, Schmitz-Valckenberg S, Chakravarthy U. Age-Related Macular Degeneration: A Review. JAMA. 2024;331(2):147–157. doi:10.1001/jama.2023.26074

[4] Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. N Engl J Med 2006;355:1419-1431. DOI: 10.1056/NEJMoa054481

[5] Ring Therapeutics Presents New Data on Anellogy™ Platform at the 27th Annual American Society of Gene & Cell Therapy Conference. Retrieved May 9, 2024, from https://ringtx.com/news/ring-therapeutics-presents-new-data-on-anellogy-platform-at-the-27th-annual-american-society-of-gene-cell-therapy-conference/

[6] U.S. FDA Approves Expanded Label for Astellas' IZERVAY™ (avacincaptad pegol intravitreal solution) for Geographic Atrophy. Retrieved February 13, 2025 from https://www.prnewswire.com/news-releases/us-fda-approves-expanded-label-for-astellas-izervay-avacincaptad-pegol-intravitreal-solution-for-geographic-atrophy-302375403.html

[7] Roche’s Susvimo maintains vision over five years with two refills per year in people with neovascular age-related macular degeneration (nAMD). Retrieved August 1, 2025 from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/08/01/3126063/0/en/Roche-s-Susvimo-maintains-vision-over-five-years-with-two-refills-per-year-in-people-with-neovascular-age-related-macular-degeneration-nAMD.html

[8] Roche’s Vabysmo showed extended durability, continued efficacy and a consistent safety profile in long-term diabetic macular edema (DME) study. Retrieved July 17, 2024, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2024-07-17b