突破血腦屏障！阿爾茨海默病雙特異性抗體療法的逆襲之路

（來源：抗體圈）

摘要：阿爾茨海默病（AD）作為全球高發的神經退行性疾病，目前仍無根治方案。隨着阿杜卡單抗、萊卡奈單抗等三款單克隆抗體獲批，免疫療法成為延緩病情的新方向，但血腦屏障穿透難、澱粉樣蛋白相關影像學異常（ARIA）等問題仍亟待解決。雙特異性抗體的出現為突破這些瓶頸帶來希望，它能同時靶向 AD 的多重病理機制，還能借助載體增強大腦遞送效率。本文將從現有療法的困境出發，帶大家認識雙特異性抗體的設計原理、臨牀進展，以及它面臨的挑戰與未來潛力。

一、AD 的困境：全球 5000 萬人受困，現有療法難破局

提到阿爾茨海默病，很多人會聯想到 「記憶橡皮擦」—— 這種進行性神經退行性疾病不僅導致患者認知衰退、行為異常，更給全球家庭帶來沉重負擔。數據顯示，目前全球約有 5000 萬人患病，每年經濟損失超 1.3 萬億美元，預計到 2050 年病例數將增至 1.53 億。

AD 的病理機制十分複雜，核心是澱粉樣蛋白 -β（Aβ） 沉積形成的斑塊、tau 蛋白聚集形成的神經原纖維纏結，再加上神經炎症、腦血管功能障礙等多重問題，最終導致突觸丟失和神經元死亡。多年來，科研人員一直試圖攻克這一難題，但早期的 β- 分泌酶抑制劑、Aβ 疫苗等均以失敗告終。

直到近年，三款抗 Aβ 單克隆抗體相繼獲得美國 FDA 批准，才讓 AD 治療看到曙光。它們分別是 2021 年獲批的阿杜卡單抗、2023 年獲批的萊卡奈單抗，以及 2024 年獲批的多奈單抗。臨牀試驗顯示，這些藥物能減少 60%-80% 的 Aβ 斑塊，還能讓早期 AD 患者的認知衰退速度減緩 20%-35%。

表 1 阿爾茨海默病治療用已上市抗 Aβ 單克隆抗體

但理想很豐滿，現實很骨感。這些單克隆抗體仍存在明顯短板：一是安全性風險，20%-40% 的患者會出現澱粉樣蛋白相關影像學異常（ARIA），表現爲腦水腫或出血，尤其是攜帶載脂蛋白 Eε4（APOE4）基因的患者風險更高；二是大腦遞送效率低，血腦屏障（BBB）的阻擋讓僅有 0.1%-0.3% 的藥物能進入大腦；三是價格高昂，每年治療費用在 2.65 萬 - 3.2 萬美元之間，普通患者難以承受。此外，部分靶向 Aβ 單體的單克隆抗體因靶點選擇不當，在臨牀試驗中直接失敗，這也讓科研人員意識到，單一靶點療法難以應對 AD 的複雜病理。

二、雙特異性抗體：一人多能的 AD 治療新選手

爲了突破單克隆抗體的侷限，科研人員通過蛋白質工程技術研發出雙特異性抗體—— 它就像一個 「雙面手」，能同時識別並結合兩個不同的抗原，實現 「一石二鳥」 的治療效果。

與單克隆抗體相比，雙特異性抗體的核心優勢的是兼顧多重病理機制和提升大腦遞送效率。比如有的雙特異性抗體一端靶向 Aβ 斑塊，另一端靶向 tau 蛋白，能同時清除兩種致病蛋白；還有的一端靶向致病蛋白，另一端結合血腦屏障上的轉運受體，讓藥物更高效地進入大腦。

目前雙特異性抗體主要分為兩大類：一類是病理靶向型，同時針對 AD 的核心病理靶點，比如 Aβ/TREM2（髓系細胞觸發受體 2）、Aβ/tau 等，通過協同作用增強治療效果；另一類是血腦屏障穿梭型，將治療性抗體與能穿透血腦屏障的模塊結合，比如靶向轉鐵蛋白受體 1（TfR1）、CD98hc 等，讓藥物進入大腦的效率提升 8-10 倍。

三、揭祕雙特異性抗體：如何設計出 「全能選手」？

雙特異性抗體的強大功能，離不開精密的設計與工程改造。目前主流的分子格式包括 IgG 樣結構、串聯單鏈可變片段（scFv）、雙特異性 T 細胞銜接器（BiTE）等，不同格式各有側重：比如 IgG 樣結構穩定性強、半衰期長，適合長期治療；納米抗體體積小，能穿透緻密的腦組織。

在靶點選擇上，科研人員也有明確的策略：

清除致病蛋白：同時靶向 Aβ 和 tau，阻止 Aβ 誘導的 tau 磷酸化，減少斑塊和纏結；

調節免疫功能：結合 Aβ 和免疫受體（如 TREM2、CD33），激活小膠質細胞的吞噬功能，加速 Aβ 清除；

增強大腦遞送：連接 Aβ 抗體和血腦屏障轉運受體（如 TfR1、LRP1），通過受體介導的轉胞作用進入大腦；

阻斷病理過程：比如靶向 Aβ 和 β 分泌酶 1（BACE1），同時減少 Aβ 生成和清除現有斑塊。

不過，雙特異性抗體的研發也面臨技術難題，比如容易出現鏈錯配、聚集等問題。為此，科研人員採用 「旋鈕 - 孔洞」 技術讓重鏈正確配對，通過 CrossMab 技術減少錯配並提升純度，還通過計算工具優化抗體的結合親和力，確保其能精準識別靶點。

不同的雙特異性抗體平臺各有優劣，以下是主流平臺的對比：

表 2 阿爾茨海默病治療用雙特異性抗體平臺對比

四、作用機制大揭祕：雙特異性抗體如何在大腦 「工作」？

雙特異性抗體的治療邏輯很清晰，主要通過四種方式發揮作用：

雙重清除致病蛋白：以 Aβ/tau 雙特異性抗體為例，它能同時結合 Aβ 斑塊和 tau 纏結，不僅能直接中和毒性蛋白，還能引導免疫系統將其清除。在 P301S/APP 小鼠模型中，這種抗體能減少聚集性病理，穩定微管結構，還能提升海馬體的突觸密度。

激活免疫細胞功能：Aβ/TREM2 雙特異性抗體一端結合 Aβ 斑塊，另一端激活小膠質細胞表面的 TREM2 受體，增強小膠質細胞的吞噬能力，清除 Aβ 的效率遠超單一抗 Aβ 抗體。在 APP/PS1 小鼠中，這種抗體能顯著降低 Aβ 水平，改善小鼠的認知能力。

增強大腦遞送效率：Aβ/TfR1 雙特異性抗體通過結合血腦屏障上的 TfR1 受體，藉助轉胞作用進入大腦。在食蟹猴實驗中，它能讓大腦藥物濃度提升 10 倍，還能減少 30% 的腦脊液 Aβ42。

阻斷病理發生過程：Aβ/BACE1 雙特異性抗體能同時阻止 BACE1 酶切割澱粉樣前體蛋白（APP），減少 Aβ 生成，同時清除已形成的 Aβ 斑塊，在 APP/PS1 小鼠中表現出顯著的病理改善效果。

下圖清晰展示了雙特異性抗體的三種核心作用模式：

圖1 雙特異性抗體在阿爾茨海默病中的作用機制（A）IgG 樣抗體分別靶向 Aβ（藍色）和 TREM2（紅色），結合斑塊並激活小膠質細胞；（B）抗 Aβ/抗 tau 抗體同時中和斑塊和纏結；（C）抗 Aβ/抗 TfR1 抗體通過轉胞作用穿透血腦屏障。

五、臨牀進展與未來潛力：離患者還有多遠？

目前，尚無雙特異性抗體獲批用於 AD 治療，但已有多款候選藥物進入早期臨牀試驗（Ⅰ/Ⅱ 期），主要評估安全性、藥代動力學以及對澱粉樣蛋白 PET、腦脊液 Aβ42、血漿 p-tau217 等生物標誌物的影響。

其中，AL002（抗 TREM2 / 抗 Aβ）和 Trontinemab（抗 Aβ/ 抗 TfR1）是備受關注的兩款藥物。AL002 通過激活小膠質細胞和清除 Aβ 發揮作用，但在 Ⅰ 期臨牀試驗中，未對澱粉樣蛋白 PET 和腦脊液生物標誌物產生顯著影響，相關延伸研究已終止。Trontinemab 的表現更令人期待，臨牀前研究顯示其大腦攝取量比傳統抗體高 4-18 倍，Ⅰb/Ⅱa 期中期數據顯示，它能顯著減少 Aβ 斑塊，還能降低腦脊液和血漿中的總 tau、磷酸化 tau181 等關鍵生物標誌物水平，目前已計劃開展 Ⅲ 期臨牀試驗。

此外，增強血腦屏障穿透的策略也在不斷升級，以下是目前的主流技術路徑：

表3 增強雙特異性抗體血腦屏障穿透的策略

六、道阻且長：雙特異性抗體面臨的三大挑戰

儘管前景廣闊，雙特異性抗體要真正應用於臨牀，還需跨越多個障礙：

安全性風險仍需管控：和單克隆抗體類似，雙特異性抗體也可能引發 ARIA 併發症，尤其是免疫靶向型抗體可能過度激活免疫系統，導致細胞因子釋放過多。雖然通過親和力優化、糖基化修飾等技術能降低風險，但如何在療效和安全性之間找到平衡，仍是科研人員需要解決的問題。

製造與成本難題待突破：雙特異性抗體的工程設計複雜，生產過程中需要嚴格控制純度，導致製造成本遠高於單克隆抗體。目前單克隆抗體每年治療費用已高達數萬美元，雙特異性抗體的定價可能更高，再加上專利保護延緩了生物類似藥的上市，普通患者難以負擔。

早期診斷與可及性不足：AD 治療的關鍵在於早期干預，但目前血漿 p-tau217 檢測、澱粉樣蛋白 PET 等精準診斷工具在全球範圍內的普及率不足 10%，低收入國家更是缺乏基本的診斷設施，導致很多患者錯失最佳治療時機。

七、總結

從單克隆抗體的突破到雙特異性抗體的崛起，AD 免疫療法正一步步邁向精準化、多靶點化。雖然現有療法仍存在諸多侷限，但雙特異性抗體通過同時靶向多重病理機制、增強大腦遞送效率，為突破治療瓶頸提供了新路徑。

作為科普博主，我會持續關注 AD 治療的最新進展，也期待有一天，我們能真正戰勝這個 「記憶殺手」，讓更多家庭擺脫痛苦。