廣發醫藥 | COPD市場空間廣闊，新型生物製劑和小分子藥物迎來突破

　　炒股就看金麒麟分析師研報，權威，專業，及時，全面，助您挖掘潛力主題機會！

文｜羅佳榮 王少喆

COPD臨牀負擔較重，市場規模廣闊。根據GOLD指南，慢性阻塞性肺疾病是全球範圍內發病率和死亡率最高的慢性呼吸系統疾病之一。傳統三聯療法已在臨牀廣泛使用，但仍存在一定侷限性。生物製劑：聚焦炎症通路，雙抗有望取得突破。小分子藥物：PDE3/4率先突圍，國內多家藥企參與角逐。COPD市場空間廣闊，多家MNC在該領域戰略佈局，國內也有多家企業緊隨其后佈局該適應症，且多款產品已顯示出了差異化的競爭優勢。我們建議關注在呼吸領域具有豐富的產品開發和商業化經驗且在COPD領域佈局了差異化管線的相關公司。

摘 要

COPD臨牀負擔較重，市場規模廣闊。慢性阻塞性肺疾病（COPD），是一種常見的慢性呼吸系統疾病，其核心特徵是持續存在的氣流受限，通常呈進行性進展，而且難以完全逆轉。根據GOLD指南，慢性阻塞性肺疾病是全球範圍內發病率和死亡率最高的慢性呼吸系統疾病之一。根據Frost & Sullivan，2030年全球COPD患者預計將達到3億人，中國超1億人。COPD還造成較重的死亡負擔，根據WHO，2021年COPD造成的死亡人數約為350萬人，佔據全球死亡人數的5%。

傳統三聯療法已在臨牀廣泛使用，但仍存在一定侷限性。當前ICS/LABA/LAMA三聯療法已在臨牀上被廣泛使用，目前市場上代表性的吸入性三聯藥物有GSK的氟替美維和阿斯利康的布地格福等，根據GSK官網，氟替美維在24年銷售額已達到34.6億美元。三聯方案在改善患者肺功能、降低急性加重頻率和死亡概率方面優勢明顯，且在嗜酸性粒細胞COPD患者中療效更佳，但依然存在一定的侷限性，例如ICS的使用導致肺炎風險增加、治療后仍有相當比例的患者發生急性加重事件、對非嗜酸性粒細胞型COPD治療效果一般等。

生物製劑：聚焦炎症通路，雙抗有望取得突破。生物製劑主要作用於引起COPD的炎症相關通路，包括Th1型和Th2型炎症。Th1靶點主要包括IL-33和ST2，Th2靶點主要包括TSLP、IL-4Rα、IL-5等。靶向IL-4Rα的度普利尤單抗和靶向IL-5的美泊利珠單抗已先后獲批COPD適應症。國內藥企則在TSLP靶點的開發上較為領先，和鉑、康諾亞等多家企業就TSLP藥物達成出海交易。近期，本瑞利珠單抗、依特吉單抗以及Astegolimab等多款重磅藥物先后在COPD上折戟。從迭代趨勢上來講，雙抗類藥物有望在未來帶來更確定的療效，當前賽諾菲的TSLP/IL-13雙抗已經進入II/III期階段，國內康諾亞、康方等企業也佈局了相應的COPD雙抗。

小分子藥物：PDE3/4率先突圍，國內多家藥企參與角逐。與生物製劑相比，小分子通常具有較廣泛的適應症覆蓋，且口服或吸入給藥的形式相比單抗注射更為便利。目前COPD領域的新型小分子藥物主要集中在PDE4單抑制劑和PDE3/4雙抑制劑。PDE4抑制劑羅氟司特於2010年獲批，但受限於安全性問題並未被廣泛使用。而PDE3/4抑制劑在機制上更優，根據Merck官網，其於25年9月花費約100億美元收購Verona，其中核心產品PDE3/4抑制劑Ensifentrine於24年6月獲FDA批准上市，上市8個月銷售額已達1.14億美元。

COPD市場空間廣闊，多家MNC在該領域戰略佈局，國內也有多家企業緊隨其后佈局該適應症，且多款產品已顯示出了差異化的競爭優勢。我們建議關注在呼吸領域具有豐富的產品開發和商業化經驗且在COPD領域佈局了差異化管線的相關公司。

新葯研發失敗、創新葯商業化不及預期、市場競爭加劇等。

正 文

一、COPD臨牀負擔較重，市場規模廣闊

（一）COPD是最常見的慢性呼吸系統疾病之一

1. 定義與主要症狀

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD），簡稱慢阻肺，是一種常見的慢性呼吸系統疾病，其核心特徵是持續存在的氣流受限，通常呈進行性進展，而且難以完全逆轉。病理學變化主要包括氣道炎症與重構（例如支氣管炎）或肺泡部位的異常。臨牀上，患者多表現為慢性咳嗽、呼吸困難、咳痰、運動耐力下降等症狀，隨着病程進展，還可能出現急性加重事件，嚴重時可導致呼吸衰竭甚至死亡。

2. 分期

根據COPD的病程和症狀特徵，可以大致分為穩定期和急性加重期兩個階段。穩定期患者的咳嗽、咳痰和氣短等症狀穩定或症狀輕微，病情基本恢復到急性加重前的狀態。而急性加重期是以呼吸困難和/或咳嗽、咳痰加重<14d為特徵的事件，可伴有呼吸急促或心動過速，通常與呼吸道感染、空氣污染或其他肺部損傷引起的局部和全身炎症加重有關。COPD急性加重是加速該疾病進展甚至導致死亡的關鍵環節。

3. 診斷標準與分級依據

根據2025年全球慢性阻塞性肺疾病防治倡議組織（GOLD）發佈的指南，存在呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰，有複發性下呼吸道感染史或有接觸該疾病危險因素史的患者都應考慮慢阻肺的可能性。目前COPD的確診主要依賴肺功能檢查，診斷標準為使用支氣管舒張劑后第一秒用力呼氣容積與肺活量比值（FEV1/FVC）<0.7。

在確診COPD的基礎上，可根據患者的氣流受限程度、症狀綜合評估和急性加重風險進一步進行分級。依據FEV1佔預計值的百分比評估氣流受限程度，分為GOLD1-4級；A、B、E分組則是根據症狀評分（如CAT，mMRC問卷）和急性加重史進行的分組，有助於指導后續個體化用藥。

4. 致病因素

COPD的發生通常取決於多種環境因素與個體易感因素的共同作用。首先，吸菸被公認是最主要的環境致病因素。根據WHO，在高收入國家，70%以上的COPD病例由吸菸造成。美國CDC的統計也顯示約80%的COPD死亡與吸菸有關。除了成年后吸菸等導致的菸草接觸，孕婦妊娠期吸菸也可能影響胎兒的肺功能正常發育，增加成年后COPD的發病風險。

其次，非吸菸因素也是導致COPD發生的重要因素。童年時期的不利因素，如反覆呼吸道感染、早產、營養不良和空氣污染暴露等均可能導致個體肺功能峰值受限，為成年后患病埋下隱患。此外，年齡增長是COPD發病不可忽視的危險因素。隨着年齡增加，人體肺組織失去彈性，支氣管壁增厚，呼吸道清除能力下降，為COPD形成提了結構基礎；同時，個體的累積暴露風險也會同步上升。因此，COPD的形成既與生命早期的肺功能發育不足相關，也和長期的環境因素與自然衰老進程密切聯繫。

5. 發病機制（以炎症表型為核心）

COPD的核心機制之一是氣道的慢性炎症反應，作為一種異質性疾病，COPD在不同的患者中可能呈現出不同的炎症表型。當前主流關注的兩種炎症介導的COPD為中性粒細胞型和嗜酸性粒細胞型。吸入有害氣體或顆粒物可刺激巨噬細胞和氣道上皮細胞釋放多種趨化因子，引起中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞等免疫細胞在肺部的積聚浸潤，最終引起慢性炎症。雖然目前炎症產生的具體機制尚不清楚，但持續的炎症機制可能與個體免疫系統的調節異常有關,而長期炎症均會導致肺氣腫、小氣道纖維化和不可逆的氣道阻塞。

根據發表在《Frontiers in Immunology》中的文章《Inflammation mechanism and research progress of COPD》，中性粒細胞介導的炎症是COPD中最常見的炎症，約佔COPD患者的60%~70%。受到煙霧、傳染源或氧化刺激后，中性粒細胞在多種趨化因子誘導下在氣道聚集，隨后分泌多種絲氨酸蛋白酶，包括彈性蛋白酶、MMPs、蛋白酶-3、組織蛋白酶G和髓過氧化物酶（MPO），這些蛋白酶可導致肺泡損傷。

20%~40%COPD患者的炎症表型以嗜酸性粒細胞升高爲特徵，這類炎症由TH2免疫反應驅動，引起IL-4、IL-13、IL-5等細胞因子釋放，導致嗜酸性粒細胞在氣道聚集。此外，由遺傳導致a-1抗胰蛋白酶（AAT）缺乏也會增加COPD的風險，此類患者約佔COPD患者的不到1%，AAT是絲氨酸蛋白酶的血清抑制劑，AAT的缺乏會導致絲氨酸蛋白酶的降解異常，因此通常與肺部中性粒細胞炎症有關。

（二）COPD患者數量龐大，臨牀負擔較重

根據GOLD指南，慢性阻塞性肺疾病是全球範圍內發病率和死亡率最高的慢性呼吸系統疾病之一。根據Frost & Sullivan，2020年全球COPD患者數達2.19億人，預計2030年將達到2.99億人。COPD還造成較重的死亡負擔，根據WHO，2021年COPD造成的死亡人數約為350萬人，佔據全球死亡人數的5%。同時，COPD還嚴重影響着患者的生活質量和勞動能力。

COPD的疾病負擔還存在顯著的區域不平等性，中低收入國家往往面臨更高的患病率和更重的負擔，根據WHO，近90%的70歲以下COPD死亡病例都發生中低收入國家中，這與當地室內外燃料暴露、空氣污染暴露水平以及醫療水平等因素密切相關。

在中國，COPD呈現出高患病率，低知曉率，規範診療率低的特點。根據2018年「中國成人肺部健康研究」（包含10個省市50991名成年人）的調查結果顯示，我國20歲及以上成年人的COPD患病率為8.6%，40歲及以上則高達13.7%。根據Frost & Sullivan，2019年我國COPD患者為1.044億人，預計到2030年將增長至1.13億人。根據WHO，COPD是2021年我國的第三大死亡原因，男性/女性每十萬人口死亡人數分別為99.7人和78.8人。

相比以往數據，我國COPD的死亡率已顯著下降：根據中國慢阻肺基層診療與管理指南，2019年我國年齡標準化死亡率和DALY率相較1990年分別降低了70.1%和69.5%，但發病率和患病率分別增加了61.2%和67.8%。目前，COPD仍然是我國嚴重影響人民健康與生活的疾病之一，由於主要致病因素的持續存在和人口老齡化的進程，未來COPD的患病人羣將繼續擴大。診斷率方面，根據Frost & Sullivan，雖然我國COPD患者基數龐大，但實際診斷率仍低於30%，可見慢阻肺早期預防、診斷和規範治療仍有待加強。

（三）傳統三聯療法已被廣泛使用，但仍存在一定侷限性

藥物治療是COPD長期管理的主要治療方式，可以緩解症狀、減少急性加重頻率和嚴重程度。根據GOLD指南，COPD的穩定期一線治療藥物為吸入式支氣管擴張劑，主要通過舒張支氣管平滑肌擴張支氣管，從而緩解COPD的症狀。根據患者肺功能和急性加重史的差異對不同組患者採取不同的初始治療方案，治療藥物包括短效/長效β2受體激動劑（SABA/LABA）、短效/長效抗膽鹼藥（SAMA/LAMA）和吸入性糖皮質激素（ICS）。

根據中國慢阻肺基層診療與管理指南，ICS+LABA+LAMA三聯治療方案較其他聯用方案在改善患者肺功能、降低急性加重頻率和死亡概率方面優勢明顯，且在嗜酸性粒細胞水平高的COPD患者中療效更佳。根據發佈在NEJM上的文章《Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD》，相比LAMA+LABA和ICS+LABA的雙聯療法，三聯治療組患者的中重度加重率分別減少了25%和15%，因急性加重住院的患者比例減少34%。目前，市場上代表性的吸入性三聯COPD藥物有氟替美維（GSK）、布地格福（阿斯利康）、倍氯福格（凱西製藥）等，根據他們的24年銷售可以判斷當前三聯吸入式藥物仍然佔據重要市場份額。其中最暢銷的Trelegy Ellipta在24年銷售額已達到34.6億美元。

雖然ICS/LABA/LAMA治療方案目前在臨牀廣泛應用，但依然存在一定的侷限性：（1）不能延緩肺功能下降；（2）ICS的使用導致肺炎風險增加；（3）治療后仍有相當比例的患者發生急性加重事件；（4）對非嗜酸性粒細胞型COPD治療效果一般；（5）吸入裝置對患者吸力和依從性有一定要求。

二、生物製劑羣雄爭霸，小分子藥物迎來突破

目前，COPD創新葯物可分為生物製劑和新型小分子藥物。根據insight數據庫，針對COPD的生物製劑類藥物靶點目前主要集中在IL-4、IL-5、IL-33、TSLP和ST2等，其中靶向IL-4Rα的度普利尤單抗和靶向IL-5的美泊利珠單抗已先后於2024年和2025年獲批用於治療COPD；新一代小分子藥物方面，PDE3/4抑制劑率先取得突破，恩賽芬汀於2024年6月獲批上市，其余均處於臨牀階段。

（一）生物製劑：聚焦炎症通路，雙抗有望取得突破

生物製劑主要作用於引起COPD的慢性炎症相關通路，主要包括Th1型炎症和Th2型炎症。Th1通路與中性粒細胞介導的炎症相關，相關細胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-8和IL-1β）促進中性粒細胞的招募與活化，引起氣道損傷與慢性氣道炎症。Th2通路相關的因子包括IL-4、IL-13和IL-5，該通路促進嗜酸性粒細胞的募集和活化，引起嗜酸性粒細胞炎症。歷史上針對Th2通路的單抗藥物研究較多，如TSLP、IL-4Rα、IL-5等，對嗜酸粒細胞型COPD有顯著的治療效果。針對Th1通路有效的藥物主要為IL-33單抗與ST2單抗。

1.IL-4Rα：度普利尤率先撞線，成為全球首個獲批用於治療COPD的生物製劑

IL-4與IL-13是Th2炎症反應中的重要細胞因子，與IL-4Rα結合后通過激活JAK-STAT6通路啟動Th2炎症反應，導致氣道粘液高分泌、氣道重塑和氣道高反應性。因此可通過阻斷IL-4Rα來抑制Th2炎症反應對氣道造成的破壞。

根據Insight數據庫，目前全球共有數十款IL-4Rα單抗針對COPD適應症處於臨牀或臨牀獲批階段，其中由賽諾菲和再生元共同研發的度普利尤單抗用於治療嗜酸性粒細胞COPD的適應症率先於2024年下半年在美國、中國和歐洲等多地獲批。國內企業在IL-4Rα靶點上競爭較為激烈，康諾亞與三生國健的單抗產品目前已進入III期臨牀階段，后續還有多款IL-4R和其他靶點的聯合雙抗已進入臨牀。

度普利尤單抗（Dupilumab）是賽諾菲和再生元共同研發的IL-4Rα單抗，根據賽諾菲官網，2024年9月度普利尤單抗被FDA批准用於治療以血嗜酸性粒細胞（EOS）水平升高爲特徵的未能控制的COPD患者（EOS≥300μL），是COPD領域首個上市的生物製劑。度普利尤單抗獲批主要基於兩項三期臨牀試驗（BOREAS和NOTUS），適應症為接受最大劑量吸入療法（主要為三聯藥物）但仍未能控制COPD且血嗜酸性粒細胞水平≥300μL的COPD患者，治療時間為52周，對照組為安慰劑。

BOREAS和NOTUS的結果顯示，經過52周的治療，COPD急性加重事件的年化發生率相較分別下降30%和34%，均達到主要終點。第十二周時，FEV1對比基線數值分別提高了74mL和68mL，具有統計學意義，且在第52周仍然保持。第五十二周採用聖喬治呼吸問卷（SGRQ）對患者進行測評，兩項試驗中試驗組分數下降≥4分的患者比例均為51%，而安慰劑組在兩項試驗中分別為43%和47%。安全性方面，兩項試驗的安全性結果與先前已獲批的適應症的已知安全性一致。最常見的不良事件（>2%）包括病毒感染、頭痛、鼻咽炎、背痛、腹瀉、關節痛、尿路感染、局部給藥反應、鼻炎、嗜酸性粒細胞增多症、牙痛和胃炎。

2.IL-5：美泊利珠坎坷獲批，本瑞利珠臨牀失敗，雙抗或為新方向

除IL-4和IL-13外，IL-5也是重要的Th2型細胞因子之一，可促進成熟的嗜酸性粒細胞活化，促進嗜酸性粒細胞的祖細胞分化成熟。IL-5單抗阻斷IL-5與嗜酸粒細胞表面受體的相互作用，抑制IL-5介導的炎症反應。

根據Insight數據庫，IL-5靶向藥物中，GSK開發的美泊利珠單抗於2025年5月率先獲批用於嗜酸性粒細胞型COPD患者的輔助維持治療，成為全球第二款獲批用於治療COPD的生物製劑，而同樣由GSK的超長效（給藥周期6個月）的IL-5單抗德莫奇單抗COPD適應症的開發目前處於III期階段。而近期，阿斯利康開發的針對IL-5R的本瑞利珠單抗針對COPD的III期臨牀未達主要終點。國內針對IL-5的開發則押注IL-5/IL-4Rα雙抗，目前杉竹耀的BBT002海外已進入臨牀I期。

根據GSK官網，美泊利珠單抗（Mepolizumab）是全球首個獲批的IL-5單抗，於2025年5月被FDA獲批作為嗜酸性粒細胞型COPD的輔助用藥。美泊利珠單抗於2024年12月完成III期臨牀「MATINEE」並以此獲得FDA上市批准。試驗結果顯示，美泊利珠單抗組的年化急性加重率顯著降低21%，達到試驗主要終點。因COPD急性加重而導致急診就診/住院的年化發生率下降35%，經多重調整后該數據具有顯著性，達到試驗次要終點。

先前的兩項臨牀試驗METREX（頻繁加重型COPD患者）和METREO（以嗜酸性粒細胞水平為特徵的頻繁加重的COPD患者）均未能達到主要終點。對比先前的兩項試驗，MATINEE將患者入組的標準提升到EOS≥300個/μL，取得了顯著數據，可見IL-5單抗的有效性對嗜酸性粒細胞的水平有依賴性。

3.TSLP：覆蓋更廣泛COPD患者，國內企業主導交易熱潮

胸腺基質淋巴細胞生成素（Thymic Stromal Lymphopoietin，TSLP）是由氣道上皮細胞在菸草煙霧、空氣污染等刺激下分泌的上游炎症警報因子。TSLP通過與TSLP受體/IL-7受體α鏈組成的異源二聚體結合，激活JAK-STAT等信號通路，引導多種免疫細胞活化。TSLP可驅動Th2型炎症，誘導IL-4、IL-5、IL-13等細胞因子釋放，促進嗜酸性粒細胞募集和活化；還可以促進釋放IL-6、IL-8、TNF-α等促炎因子，增強中性粒細胞趨化與活化。因此TSLP單抗從機制上不侷限於嗜酸性粒細胞型COPD，可覆蓋更廣泛的表型。

目前在COPD適應症上開發進度最為領先的TSLP靶向藥物為安進/阿斯利康共同開發的特澤利尤單抗，其針對嗜酸性粒細胞表型COPD人羣的適應症已進入III期臨牀。當前TSLP競爭較為激烈，從迭代趨勢來看，多靶點聯合/雙抗以及注射周期的延長有望在新一代TSLP生物製劑中脫穎而出。國內多家企業開發的TSLP藥物已實現出海。

根據安進官網，特澤利尤單抗針對COPD適應症的III期試驗於2025年3月啟動，此前的IIa試驗評估了特澤利尤在具有廣泛的血嗜酸性粒細胞水平的中重度COPD患者中（Blood Eosinophil Count，BEC≥150個/µL）的有效性與安全性，根據ATS 2024公開的數據，在BEC≥150個/µL的患者中，相比安慰劑特澤利尤使中/重度急性加重率降低37%；對於BEC≥300個/µL的患者，特澤利尤單抗可使中度或重度急性加重的發生率降低46%。約65%的COPD病人的BEC水平為≥150細胞/μL，因此特澤利尤單抗的療效並不侷限於高嗜酸性粒細胞型患者，有潛力覆蓋更廣的COPD炎症表型。

4.IL-33：依特吉單抗臨牀遇阻，靶點仍有待突破

IL-33是一種警報素，在細胞損傷或應激時釋放，分為還原型（IL-33red）和氧化型（IL33ox）兩種形式。IL-33red通過與其特異性受體ST2結合，大範圍激活下游信號通路，調控Th2和Th1/3型炎症；氧化型IL-33ox不依賴ST2進行作用，而是通過RAGE/EGFR通路抑制氣道上皮修復、增加粘液分泌以及降低上皮防禦功能。

25年5月，賽諾菲公佈了依特吉單抗的兩項III期臨牀試驗結果，與其他靶點的試驗相比，依特吉單抗的III期入組未對BEC水平作限制。其中AERIFY-1成功達到主要終點，數據顯示在24周和52周時受試患者的年化急性加重率均取得顯著下降，且伊特吉單抗對COPD的治療效果與BEC水平相對獨立，在不同EOS水平分組中均觀察到顯著的急性加重風險下降。另一項試驗AERIFY2在治療早期取得一定療效，然而52周時的年化加重風險對比安慰劑組不具有統計顯著性，未能達到主要終點。目前賽諾菲和再生元仍在重新審查數據並且與監管機構討論下一步對策。另一項有關伊特吉單抗長期安全性的III期試驗AERIFY4和一項評估其炎症作用機制的II期試驗仍在進行中。

另一款進入III期臨牀的IL-33單抗是由阿斯利康研發的託雷奇單抗。該藥先后啟動了四項III期臨牀試驗。根據23年發表於《Scientific Report》上的一篇機制研究文章，託雷奇單抗不僅能夠阻斷IL33red與ST2受體的結合，抑制其激活下游炎症信號通路，還可防止IL33red氧化轉變為IL33ox，從而阻斷IL-33通過RAGE/EGFR通路介導的信號傳導。

5.ST2（IL-33R）：羅氏三期失敗，國內多家企業佈局

ST2為IL-33的結合受體，屬於IL-1受體家族，具有兩種主要異構體：膜結合型的ST2L和可溶型的sST2。ST2L主要表達在Th2細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞和2型先天淋巴細胞中，通過與IL-33結合，導致IL-1R輔助蛋白募集和下游促炎症信號傳導活化，在肺部，此類促炎症作用促進氣道炎症、黏液產生、氣道高反應性和纖維化重塑。sST2則缺乏跨膜和胞內結構域，作為IL-33的誘餌受體，抑制其信號轉導，主要在內皮細胞、心肌細胞和成纖維細胞中表達，與炎症和免疫反應的調控密切相關。

安進與羅氏聯合開發的Astegolimab最先進入III期臨牀，但根據其7月在官網發佈的信息，該臨牀未達主要終點。ALIENTO研究（n=1301）和ARNASA研究（n=1375）分別為安慰劑對照的IIb期和III期臨牀試驗。兩項研究均納入戒菸和未戒菸人羣，不對BEC設限。ALIENTO結果顯示，在52周的治療期內，Astegolimab組患者出現中重度COPD惡化的年化發生率較安慰劑組降低了15.4%，具有統計學意義。然而在ARNASA研究中，在52周的治療期內，Astegolimab組患者出現中重度COPD惡化的年化發生率較安慰劑組降低了14.5%，但無統計學意義。此外，兩項研究的COPD惡化事件總數均低於預期值。

國內方面，邁威生物的ST2單抗9MW1911已進入II期臨牀，根據公司官網，其在25年歐洲呼吸學會年會（ERS 2025）上以壁報形式公佈了9MW1911用於健康受試者的臨牀研究成果，該研究證實9MW1911注射液在健康受試者中單劑量25mg-1200mg範圍內安全且耐受性良好，無ADA應答的證據。在100mg-1200mg劑量範圍內表現出線性藥代動力學特徵，總sST2升高且持續時間長，表明該藥物可與靶點持續且穩定的結合。

除邁威外，正大天晴的ST2單抗目前也處於臨牀II期階段。此外，康方生物開發的ST2/IL-4Rα雙抗AK139也於25年上半年進入臨牀階段。根據康方生物官網，臨牀前研究顯示，AK139具有良好的雙特異性抗原結合活性，以及良好的體內外藥理學活性。

（二）小分子藥物：PDE3/4抑制劑率先突圍

化藥方面，COPD領域藥物長期以吸入式支氣管擴張劑和激素類藥物的聯合應用為主，然而傳統吸入式藥物在控制COPD症狀和延緩病情加重方面均有不足。根據Merck官網，24年6月，其開發的恩塞芬汀（Ensifentrine）被FDA批准上市，成為過去20多年中首個可用於COPD穩定期治療的吸入式藥物。目前COPD領域的新型小分子藥物主要集中在磷酸二酯酶（PDE）4單抑制劑或PDE3/4雙抑制劑。與針對特定炎症通路的單抗藥物相比，這類小分子通常具有較廣泛的適應症覆蓋，且口服或吸入給藥的形式相比單抗注射更為便利。

1.PDE4抑制劑：由於安全性問題使用受限

磷酸二酯酶（PDE）是一類負責水解環磷酸腺苷（cAMP）和環磷酸鳥苷（cGMP）的一種酶家族。cAMP和cGMP是細胞內的重要第二信使，其細胞水平的上調將激活下游級聯通路，從而調節細胞增殖、炎症反應、平滑肌舒張等多種生理過程。

PDE4是PDE家族中一類可特異性水解cAMP的酶，在免疫細胞、腦組織、氣道細胞和肺部組織中高度表達。抑制PDE4可提高細胞內cAMP的水平，從而激活下游蛋白激酶（PKA）和交換蛋白（Epac），可抑制T細胞活化和炎症因子釋放，還能減輕肺部組織纖維化、促進氣道平滑肌舒張。目前，PDE4已經成為自身免疫性疾病、中樞系統疾病及包括COPD在內的呼吸系統疾病等多個領域的重要靶點。

根據Insight數據庫，目前針對COPD適應症全球共有4款PDE4抑制劑處於臨牀活躍狀態，其中羅氟司特由多家跨國藥企共同開發，於2010年和2011年先后在歐洲和美國獲批，是該靶點首個且目前唯一獲批上市的藥物，但其臨牀推廣因系統性副作用受到一定影響。凱西製藥Tanimilast目前處於III期階段。國內方面，天津和美的莫米司特具有PDE4B蛋白表達阻斷和PDE4抑制的雙重作用，目前COPD臨牀處於I期階段。

根據FDA的綜合摘要報告，羅氟司特（Roflumilast）是首個被批准用於COPD的口服PDE4抑制劑。在III期試驗ROBERT中，用藥組支氣管中的嗜酸性粒細胞水平量顯著下降，説明羅氟司特主要抑制肺嗜酸性粒細胞。在另外兩項關鍵III期臨牀REACT和RE2SPOND中，羅福司特顯著改善了患者肺功能，支擴后FEV1分別較安慰劑組改善56mL和53mL。在降低中重度急性加重率方面，對比安慰劑組分別降低8.5%和13.2%，但在REACT試驗中未達統計顯著性，在RE2SPOND中達到邊緣顯著性（P=0.0529），這一差異最終被歸因於兩項試驗使用的統計方法不同，因而可以確認羅福司特可降低使用吸入式療法但控制不佳的的患者的急性加重風險。

在安全性方面，羅氟司特的不良反應發生率高於安慰劑組。兩項試驗中羅氟司特組因不良事件停藥的患者分別佔11.7%和11%，在安慰劑組中該數據為5.4%和5%。最常見的不良反應為胃腸道不良反應和COPD加重。其胃腸道不良反應與PDE4的不同亞型有關，PDE4D在腦內分佈集中，對PDE4D的抑制可引起嘔吐、噁心、精神狀態異常等不良反應。在III期試驗OPTIMIZE中，表明降低劑量可減輕不良事件發生，但長期降低計量可能會導致PDE4抑制程度下降。因此，羅氟司特作為COPD穩定期輔助用藥可有效改善肺功能，降低加重風險，增加患者的治療獲益,然而在臨牀試驗期間高比例患者因副作用中斷治療，此類藥物的耐受性與安全性有待進一步提升。

由凱西製藥研發的Tanimilast於2021年進入III期臨牀試驗。Tanimilast是一種新型高選擇性PDE4抑制劑，在已公開的IIb期試驗（BIOMARKER）中展現出顯著的抗炎特性，且沒有表現出於PDE4抑制劑相關的副作用，擁有良好的耐受性與安全性，這一點在PDE4抑制劑研發中值得關注。

根據2021年發佈在Front Pharmacol的文章《Tanimilast, A Novel Inhaled Pde4 Inhibitor for the Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease》，在臨牀前試驗中，Tanimilast對PDE4的抑制活性約為羅氟司特的10倍，在抗炎效果方面，Tanimilast不僅可以抑制嗜酸性粒細胞的活化，還能抑制嗜中性粒細胞的氧化爆發及其引發的趨化作用。在I期健康試驗者與II期COPD患者中，Tanimilast的不良事件分佈與安慰劑組相似，表現出良好的安全性與耐受性，推測這一特點與其吸入式給藥的方式有關，使其系統暴露量大幅低於口服PDE4抑制劑，從而有效降低全身副作用風險。

雖然Tanimilast的IIb試驗PIONEER由於未能達到其主要終點，但結果顯示在特定COPD亞組（包括慢性支氣管炎+嗜酸性粒細胞水平≥150個/μL的患者）中，急性加重率降低73%，具有統計學顯著性；同時，在Tanimilast組中觀察到血液中肺泡表面活性蛋白D（SP-D）水平顯著下降，表明Tanimilast對肺部炎症的特異性抑制作用。

2.PDE3/4抑制劑：Verona率先撞線，國內三家藥企緊隨其后

PDE3/4抑制劑針對一系列呼吸系統症狀進行改善。PDE3負責調節氣道平滑肌中的cAMP和cGMP，影響氣道平滑肌的張力。PDE4調節cAMP，並參與與炎症細胞的激活和遷移以及支氣管上皮細胞中的囊性纖維化跨膜傳導調節器的刺激。PDE3/4雙重抑制劑在抑制氣道平滑肌收縮和抗炎反應方面相比單抑制劑表現出協同或增強效應。

根據默沙東官網，Verona研發的恩賽芬汀於24年6月獲批用於治療COPD，是目前全球唯一上市的PDE3/4抑制劑。該藥物上市8個月銷售額已達1.14億美元。25年7月，默沙東宣佈以每股107美元全現金收購Verona Pharma，交易總額約100億美元。

在劑型方面，目前已上市和在研PDE3/4抑制劑均為吸入劑型，對比PDE4口服制劑，吸入劑型增強肺部局部作用，起效速度增加，快速緩解症狀，還可減少藥物的全身暴露從而降低PDE4抑制帶來的系統性副作用。目前四款上市和在研PDE3/4均同時開發了吸入式混懸液和吸入式粉霧劑型，其中吸入式混懸液需藉助霧化設備將其轉化為氣霧，優勢在於無需患者協調呼吸動作或用力吸氣，對重症、老年COPD或急性發作患者給藥便利，其缺點在於設備不便攜帶；吸入式粉霧劑無需協助設備，使用更為便捷，但對患者的吸氣力量與協調有一定要求，更適合穩定期的用藥管理。

恩賽芬汀的兩項III期關鍵臨牀ENHANCE-1和ENHANCE-2均達到主要試驗終點，單獨和聯用均顯示出明顯臨牀獲益。從入組患者基線情況來看，恩賽芬汀的治療獲益不受治療背景和急性加重史所限制。兩項試驗分別納入760、789例COPD患者，在主要終點結果方面，恩賽芬汀顯著改善了患者肺功能，12周時給藥后監測患者0-12小時平均FEV1曲線下面積，對比安慰劑組分別改善84ml和94ml。在降低急性加重風險方面，兩項試驗中患者中至重度急性加重事件年化發生率對比安慰劑組分別下降36%和42%，首次加重事件發作時間也顯著推迟。安全性方面，恩賽芬汀耐受性良好，治療期間任何不良事件發生率與安慰劑組相近，且不存在與口服PDE4製劑相關的胃腸道不良反應和ICS相關的肺炎發病率上升。

正大天晴TQC3721已開啟三期臨牀，進度僅次於Verona，且覆蓋更廣患者羣。根據中國生物製藥2025年中期業績報告，由正大天晴研發的TQC3721吸入混懸液是目前進度僅次於恩賽芬汀的PDE3/4雙重抑制劑，已於2025年6月啟動III期臨牀試驗，其乾粉吸入劑則處於I期階段。臨牀前研究顯示，TQC3721在PDE3與PDE4的抑制活性及選擇性上均優於恩賽芬汀。在一項劑量探索性的IIa期試驗，TQC3721在用藥4周時可顯著提升了峰值FEV1。在6mg（QD）組，顯著增加平均FEV1 0-12小時曲線下面積173.1ml（P=0.0284），且在多個劑量組中觀察到患者COPD評估測試（CAT）得分改善，具有臨牀意義。

正在進行的III期臨牀試驗中，首次將接受兩種支氣管擴張劑的COPD患者納入研究範圍（對應GOLD指南中的B、E分組），從而覆蓋更高比例的中重度COPD人羣，有望解決傳統療法對此類患者應答不足的情況。

恆瑞醫藥HRS-9821率先出海，目前處於臨牀I期。根據恆瑞醫藥官網，25年7月28日，恆瑞醫藥將處於臨牀I期的HRS-9821以及其他11個臨牀前分子的大中華區以外獨家權利授予GSK，獲得了5億美元首付款以及120億美元的潛在里程碑付款。根據HRS-9281的臨牀前研究數據，其對PDE3/4的抑制效果與藥代動力學性質均優於恩賽芬汀。根據其專利文件中公佈的數據，HRS-9821對PDE3A抑制率高達100.3%，對PDE4B1抑制率為82.8%，顯著高於恩賽芬汀；在PK數據方面，HRS-9821相比恩賽芬汀展現出更高的肺部暴露和更快的起效速度。

海思科HSK39004兩種劑型均進入II期階段。由海思科自主研發的HSK39004目前混懸液和乾粉兩種劑型均進入臨牀II期階段，根據其對應專利，HSK39004在臨牀前研究中展現出優異的氣道舒張和抗炎作用，6小時對支氣管收縮抑制率達到80%，相較恩賽芬汀提升45%；

3.其他靶點藥物

除了以上靶點，其他在研藥物主要聚焦於氧化應激、炎症相關蛋白酶抑制、抗病毒感染等方向，目前均處於早期臨牀階段。

二肽基肽酶-1（DPP-1）核心功能是激活多種絲氨酸蛋白酶。中性粒細胞分泌的多種絲氨酸蛋白酶最初以無活性的酶原形式存在於骨髓中，需由DPP-1激活轉為其活性形式。在中性粒細胞介導的炎症中，中性粒細胞通過血液循環遷移到炎症部位，釋放激活后的絲氨酸蛋白酶，導致組織破壞和炎症形成。因此，抑制DPP-1可在絲氨酸蛋白酶成熟過程中阻斷其活化，抑制炎症上游的激活，產生更全面的抗炎效果。目前，DPP-1抑制劑在非囊性纖維化支氣管擴張症等呼吸系統疾病適應症已中取得積極的結果，未來在COPD適應症中或將成為又一有力小分子藥物競爭靶點。

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通過第二信使影響多種細胞和病理過程，其I類亞型中的P13Kδ高度分佈於髓系細胞（包括中性粒細胞）和淋巴細胞，PI3Kγ在GPCR下游的髓系細胞中高度表達，是介導中性粒細胞活化和趨化遷移的關鍵調節因子，因此抑制P13Kδ與P13Kγ可削弱中性粒細胞內部的活化信號，還可以抑制中性粒細胞向炎症部位的募集。另外，根據2012年發表於英國藥理學雜誌的《Corticosteroid insensitivity is reversed by formoterol via phosphoinositide-3-kinase inhibition》，PI3K信號通路的異常活化還與糖皮質激素不敏感有關，抑制P13K可有效降低因氧化應激引起的糖皮質激素不敏感，提示P13K抑制劑或可與ICS聯用治療呼吸系統疾病。

IRAKs是IL-1受體（IL-1R）和Toll樣受體（TLRs）相關通路中的關鍵信號樞紐，其中IRAK4處於該信號通路最上游，被激活后啟動NF-κB、MAPK、JAK-STAT、PI3K-AKT-mTOR通路，其中NF-κB是重要的炎症通路，主要調控TNF-α, IL-6等炎症因子的生成，因此抑制IRAK4可從源頭抑制多種炎症通路。

三、MNC全面佈局，國內企業高速追趕

（一）多家MNC戰略佈局COPD領域

1. GSK：收購與自研雙管齊下，全面佈局COPD

GSK在全球呼吸領域處於領先地位，其呼吸與免疫系統疾病管線覆蓋了COPD、哮喘、間質性肺炎等多個方向，目前在研呼吸系統疾病藥物共13種，其中處於III期試驗階段的有5種，美泊利珠單抗針對COPD適應症已獲批上市。

在COPD領域，GSK自主研發了多款傳統吸入製劑，包括Trelegy Ellipta、Breo Ellipta以及沙丁胺醇等，這些產品在市場上佔有廣泛份額。

在戰略佈局方面，GSK通過收購與合作不斷擴展呼吸領域管線。24年1月，GSK收購Aiolos Bio，獲得TSLP抗體藥物GSK5784283。25年7月28日，GSK與恆瑞達成合作，獲得新型PDE3/4抑制劑HRS-9821的全球（除中國外）獨家授權。

2.賽諾菲：聚焦生物製劑，將免疫領域優勢延申至COPD

賽諾菲的呼吸免疫領域管線以生物製劑為核心，從系統性呼吸/免疫疾病、周圍炎症疾病和1型糖尿病及癌症三個方向進行佈局。其代表性產品度普利尤單抗已獲批多個呼吸或免疫疾病適應症，在二型炎症領域具有絕對的優勢，並且是首個獲得FDA批准用於COPD適應症的生物製劑。目前賽諾菲有五款針對呼吸系統疾病的在研藥物，其中依特吉單抗是目前COPD領域內全球進度最快的IL-33單抗。

3.阿斯利康：呼吸領域全面佈局，加大中國呼吸市場投入

阿斯利康在呼吸領域具有完整的藥物佈局，覆蓋哮喘、COPD、肺纖維化等多種呼吸系統疾病。其早期的COPD及哮喘藥物已在全球廣泛使用，如Breztri三聯吸入式製劑、Symbicort（全球首個ICS+LABA複方），具有穩定的市場份額。在創新葯物方面，阿斯利康於近期調整在中國的業務架構，分別成立呼吸生物製劑及自體免疫事業部、呼吸吸入事業部，標誌着其對呼吸生物製劑的加大投入。目前阿斯利康有多款COPD藥物處於關鍵臨牀階段，在機制方面覆蓋了廣泛的COPD人羣。

4.默沙東：收購Verona，強勢切入呼吸領域

默沙東在呼吸相關疾病的管線佈局覆蓋COPD、呼吸道病毒感染、肺動脈高壓、肺炎等領域。在COPD適應症方面，MK-5475為吸入性鳥苷酸環化酶（sGC）激動劑，目前處於臨牀II期，適應症為長期COPD引起的繼發性肺動脈高壓，可優化COPD的基礎治療；25年7月9日，默沙東以100億美元的總交易額收購了專注於呼吸領域的biotech公司Verona，獲得了其核心專利產品恩賽芬汀。目前，恩賽芬汀針對哮喘、非囊性纖維化支氣管擴張症等非COPD適應症的臨牀試驗均進入II期。

四、投資建議

根據GOLD指南，慢性阻塞性肺疾病是全球範圍內發病率和死亡率最高的慢性呼吸系統疾病之一。根據Frost & Sullivan，2030年全球COPD患者預計將達到3億人，中國超1億人。COPD還造成較重的死亡負擔，根據WHO，2021年COPD造成的死亡人數約為350萬人，佔據全球死亡人數的5%。

三聯療法仍存在一定侷限性，新型生物製劑和小分子藥物已取得突破。當前ICS/LABA/LAMA三聯療法已在臨牀上被廣泛使用，但在安全性、非嗜酸性粒細胞型COPD的療效上都具有一定侷限性，亟待新的療法出現。當前，新型生物製劑和小分子藥物已在COPD領域取得突破。生物製劑方面度普利尤單抗和美泊利珠單抗已先后獲批。

MNC戰略佈局COPD領域，國內多家企業參與角逐。基於COPD廣闊的市場潛力，GSK、賽諾菲、阿斯利康等多家MNC戰略佈局了多條相關管線。國內企業也在該領域紛紛佈局，且多款產品顯示出了差異化的競爭優勢。

新葯研發失敗風險。新葯研發周期長、投入大、風險高，在藥物發現、臨牀前研究、臨牀階段、註冊申報階段都有失敗風險。

創新葯上市后放量不及預期風險。創新葯上市后，如果納入醫保、入院及學術推廣等過程進展不順利，都有可能導致新葯銷售放量不急預期。

市場競爭加劇風險。國內藥企較多，新葯取得概念驗證數據后可能會吸引同靶點藥物集中申報，導致市場競爭超預期，產品上市后還可能面臨價格戰競爭。