國自然研究「代謝重編程」，有哪些「科研熱點」或者方向？

（來源：小張聊科研）

今天我們來梳理國自然科研熱點「代謝重編程」的高分文章研究。

靶向NPM1表觀遺傳學促進心肌梗死后心臟修復。

研究主要關注NPM1在心肌梗死后心臟修復中的作用，研究發現靶向NPM1可以重編程修復性巨噬細胞的代謝，從而促進心臟修復。具體機制為NPM1缺失通過將巨噬細胞代謝從炎症糖酵解系統轉變為氧氣驅動的線粒體能量產生，增強了心臟巨噬細胞的修復功能。NPM1還能招募組蛋白去甲基化酶KDM5b到Tsc1的啟動子，抑制TSC1表達，進而促進mTOR相關的炎症糖酵解，對抗心臟巨噬細胞的修復功能。

25-羥膽固醇調節溶酶體AMP激酶激活和代謝重編程以培養免疫抑制性巨噬細胞

研究主要關注25-羥膽固醇（25HC）在腫瘤微環境中對巨噬細胞功能的影響，研究發現25HC通過調節溶酶體AMP激酶的激活和代謝重編程，促進免疫抑制性巨噬細胞的形成。具體機制為25HC在溶酶體中積累，與膽固醇競爭GPR155結合，抑制mTORC1激酶，導致AMPKα激活和代謝重編程。AMPKα還磷酸化STAT6 Ser564，增強STAT6激活和ARG1產生，從而影響CD8+ T細胞的監視和抗腫瘤反應。

缺氧誘導的半胱氨酸代謝重編程對結直腸癌的腫瘤發生至關重要。

研究主要關注缺氧條件下半胱氨酸代謝在結直腸癌（CRC）腫瘤發生中的作用，研究發現與鄰近非腫瘤組織相比，CRC腫瘤中半胱氨酸高度富集，通過調節相關轉運蛋白基因的表達，促進腫瘤發生。具體機制為缺氧誘導的活性氧（ROS）和內質網應激通過轉錄因子ATF4協同上調編碼半胱氨酸和半胱氨酸轉運蛋白的基因，增加半胱氨酸向還原型谷胱甘肽（GSH）的代謝通量，支持CRC生長。通過重組半胱氨酸酶耗竭半胱氨酸/半胱氨酸可有效抑制CRC細胞的自噬和腫瘤生長。

白細胞介素-6（IL-6）通過糖代謝重編程實現抗炎或促炎效應。

研究主要關注IL-6如何通過經典信號和跨信號途徑調節炎症反應，研究發現IL-6激活糖酵解來調控炎症。具體機制為IL-6通過形成包含STAT3、HK2和VDAC1的複合物來調節葡萄糖代謝，其中經典信號途徑促使葡萄糖流向氧化磷酸化（OxPhos），而跨信號途徑促使葡萄糖流向無氧糖酵解。經典IL-6信號促進STAT3轉移到線粒體與PDK1相互作用，導致PDHA從PDK1解離並去磷酸化，STAT3在Ser727位點磷酸化；跨信號則促進SIRT2與LDHA相互作用，導致STAT3從SIRT2解離，LDHA去乙酰化，STAT3在Tyr705位點乙酰化和磷酸化。

腫瘤相關巨噬細胞通過膠原沉積和乳腺癌微環境的代謝重編程限制CD8+ T細胞功能。

研究主要關注腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）如何通過膠原生物合成程序響應硬化的纖維化腫瘤微環境（TME），研究發現這一程序導致了一個不利於CD8+ T細胞抗腫瘤反應的代謝環境。具體機制為膠原合成的巨噬細胞消耗環境中的精氨酸，合成脯氨酸並分泌鳥氨酸，這損害了乳腺癌中CD8+ T細胞的功能。因此，堅硬和纖維化的TME可能不僅通過直接物理排除CD8+ T細胞，還通過TAMs的機械-代謝編程的次級效應，為CD8+ T細胞響應抗癌免疫療法創造了一個不適宜的代謝環境。

乳酸化驅動的IGF2BP3介導的絲氨酸代謝重編程和RNA m6A修飾促進HCC對侖伐替尼的耐藥性。

研究主要關注晚期肝細胞癌（HCC）中崙伐替尼耐藥性的分子機制，研究發現乳酸化IGF2BP3通過捕獲PCK2和NRF2 mRNA增強其表達，重編程絲氨酸代謝並強化抗氧化防禦系統，促進HCC對侖伐替尼的耐藥性。具體機制為乳酸化IGF2BP3-PCK2-SAM-m6A循環維持PCK2和NRF2高水平，增強抗氧化系統。

CBX4通過重編程糖酵解代謝抑制CD8+ T細胞的抗腫瘤免疫。

研究主要關注CBX4在腫瘤免疫微環境中對CD8+ T細胞代謝重編程和功能持續性的作用，研究發現CBX4通過增加與代謝相關的分子Aldob的表達來抑制CD8+ T細胞的功能，進而調節腫瘤組織的葡萄糖代謝。具體機制為CBX4通過泛素化轉錄因子SP1和KLF3增加Aldob的表達，Aldob通過減少Akt的磷酸化抑制T細胞的糖酵解和ATP合成，最終抑制CD8+ T細胞的功能。敲除CBX4可能通過增強腫瘤微環境中CD8+ T細胞的功能來提高抗PD-1療法的療效。

β-Catenin激活重編程氨代謝以促進肝細胞癌中的衰老抵抗。

研究主要關注β-連環蛋白激活如何通過重編程氨代謝來促進肝細胞癌（HCC）中的衰老抵抗，研究發現β-Catenin激活通過刺激谷氨醯胺分解增加HCC中的氨產生，並通過激活SLC4A11排泄過量氨。具體機制為β-Catenin/LEF1激活谷氨酸脱氫酶GLUD1的轉錄，促進氨的利用以增強谷氨酸、天冬氨酸和脯氨酸的產生；β-Catenin/TCF4誘導氨轉運蛋白SLC4A11的轉錄，以排泄過量的氨。SLC4A11的缺失在體外通過阻斷氨排泄誘導HCC細胞衰老，並在體內減少了β-連環蛋白驅動的腫瘤生長。

壓力超負荷誘導的心臟重構中的脯氨酸代謝重編程。

研究主要關注脯氨酸代謝在壓力超負荷誘導的心臟重構中的作用，研究發現脯氨酸脱氫酶（PRODH）通過重編程心肌細胞代謝來保護心臟免受重構的影響。具體機制為PRODH在心肌細胞中的過表達將脯氨酸分解代謝重定向，以補充三羧酸循環中間體，增強能量產生，並恢復谷胱甘肽氧化還原平衡。

髓系β-arrestin 2耗竭通過巨噬細胞的代謝重編程減輕代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎。

研究主要關注髓系β-arrestin 2在代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎（MASH）中的作用，研究發現β-arrestin 2表達增加與MASH的嚴重程度正相關，且β-arrestin 2的耗竭能預防小鼠MASH的發展。具體機制為β-arrestin 2促進IRG1的泛素化，減少巨噬細胞中itaconate的產生，增強琥珀酸脱氫酶活性，促進線粒體活性氧的釋放和M1型極化。

SHP-1抑制劑靶向白血病干細胞恢復免疫監視並增強化療敏感性。

研究主要關注急性髓系白血病（AML）中白血病干細胞（LSCs）的代謝重編程，研究發現SHP-1抑制劑通過增加LSCs的糖酵解和氧化磷酸化，增強其對化療的敏感性和免疫監視的易感性。具體機制為SHP-1抑制導致通過AKT-β-catenin途徑上調磷酸果糖激酶血小板型（PFKP），增加的能量代謝活動提高了LSCs對化療藥物的敏感性。此外，PFKP的上調促進MYC降解，從而減少LSCs的免疫逃逸能力。

乳腺癌干細胞分泌MIF介導腫瘤代謝重編程以驅動免疫逃逸。

研究主要關注乳腺癌干細胞（BCSC）如何通過分泌MIF介導腫瘤代謝重編程，研究發現這一過程增強了糖酵解，促進了免疫逃逸。具體機制為MIF通過激活WNT/β-catenin信號通路上調c-MYC介導的糖酵解酶aldolase C的轉錄。靶向MIF可以減弱糖酵解，影響異種移植瘤生長和轉移，並增加腫瘤微環境中的細胞毒性CD8+ T細胞和促炎性巨噬細胞，同時減少調節性T細胞和腫瘤相關中性粒細胞。因此，靶向MIF提高了三陰性乳腺癌中免疫檢查點阻斷的治療效力。

Atf3介導的肝巨噬細胞代謝重編程調控代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎。

研究主要關注Atf3在肝巨噬細胞中如何通過調節糖脂代謝循環影響代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎（MASH）的發展，研究發現Atf3過表達能保護小鼠免受西式飲食誘導的MASH，而Atf3缺失則有相反效果。具體機制為Atf3通過FoxO1和Cd36改善由葡萄糖引起的脂肪酸氧化減少，Atf3抑制FoxO1活性，阻斷Hdac1介導的FoxO1去乙酰化，並增加Zdhhc4/5介導的CD36棕櫚酰化；此外，巨噬細胞Atf3通過Rbp4減少肝細胞脂質生成和肝星狀細胞（HSCs）激活。抗Rbp4可以防止Atf3缺乏引起的MASH進展。

核GRP78促進胰腺導管腺癌的代謝重編程和治療抵抗。

研究主要關注胰腺導管腺癌（PDA）中GRP78與HIF-1α的相互作用及其在PDA對氧和葡萄糖限制反應中的作用機制，研究發現葡萄糖剝奪增加了GRP78和HIF-1α的表達，特別是在覈中的共定位。具體機制為GRP78和HIF-1α蛋白複合物直接結合到HIF-1α和LDHA基因的啟動子上，增強它們的轉錄活性。

線粒體基因組轉移驅動鄰近結腸上皮細胞代謝重編程促進TGFβ1介導的腫瘤進展。

研究主要關注結直腸癌（CC）細胞與鄰近結腸上皮細胞（CECs）之間的細胞間通訊，研究發現CC患者血清外泌體中的完整線粒體基因組（線粒體DNA，mtDNA）富集並與腫瘤分期正相關。具體機制為腫瘤細胞來源的外泌體（EV-mtDNA）轉移的環狀mtDNA增強了CECs的線粒體呼吸和活性氧（ROS）產生。此外，EV-mtDNA在CECs中增加了TGFβ1表達，進而促進腫瘤進展。細胞間mtDNA轉移激活線粒體呼吸鏈，誘導ROS驅動的RelA核轉位在CECs中，從而通過TGFβ/Smad途徑轉錄調控TGFβ1表達，促進腫瘤進展。

M2型巨噬細胞外泌體來源的lncRNA AK083884通過調節PKM2/HIF-1α軸促進巨噬細胞代謝重編程，保護小鼠免受CVB3誘導的病毒性心肌炎。

研究主要關注M2型巨噬細胞外泌體中的lncRNA AK083884如何通過調節巨噬細胞極化影響病毒性心肌炎（VM）的發展，研究發現M2型巨噬細胞衍生的外泌體（M2-Exo）能有效減輕VM。具體機制為M2-Exo來源的AK083884促進巨噬細胞M2極化，並通過與PKM2結合，調節PKM2/HIF-1α軸，促進巨噬細胞代謝重編程，從而保護小鼠免受CVB3誘導的VM。

缺氧誘導因子途徑激活通過重編程中心碳代謝保護急性缺血性卒中。

研究主要關注缺氧誘導因子（HIF）途徑激活如何通過代謝重編程保護腦內細胞抵禦缺血應激。研究發現，特定基因敲除負向調節HIF-α蛋白穩定性的脯氨酸4-羥化酶結構域2（PHD2）蛋白，能夠減少小鼠急性卒中后的腦損傷和功能障礙。具體機制為PHD2缺失的神經元在體外顯示出對缺血應激的增強耐受性，伴隨HIF-1介導的糖酵解乳酸產生增強，以及通過丙酮酸脱氫酶激酶介導的丙酮酸脱氫酶抑制。系統性給予小鼠Roxadustat（一種低分子量泛PHD抑制劑）治療，不僅增加了小鼠大腦中心碳和氨基酸代謝物的丰度，還改善了急性缺血性卒中后的腦組織損傷和感覺運動功能障礙。

UBASH3B介導的MRPL12 Y60去磷酸化通過驅動線粒體代謝重編程抑制肺腺癌發展。

研究主要關注肺腺癌（LUAD）中MRPL12的轉錄活性及其調控機制，研究發現MRPL12在人類LUAD組織中上調，與患者生存預后不良相關。具體機制為MRPL12通過上調線粒體氧化磷酸化促進腫瘤進展，UBASH3B作為MRPL12的特異性結合蛋白，去磷酸化MRPL12的Y60位點，抑制其致癌功能。MRPL12 Y60磷酸化的減少阻礙了MRPL12與POLRMT的結合，下調LUAD細胞的線粒體代謝。

線粒體核糖體蛋白L12通過調節線粒體生物合成和代謝重編程加劇肝細胞癌。

研究主要關注線粒體核糖體蛋白L12（MRPL12）在肝細胞癌（HCC）中的作用，研究發現MRPL12在HCC細胞、患者來源的類器官(PDO)和患者組織中表達上調，與腫瘤晚期、高級別和預后不良相關。MRPL12過表達促進了細胞增殖、遷移、侵襲及腫瘤形成，而MRPL12敲低則表現出相反效果。具體機制為MRPL12對維持線粒體穩態至關重要，其功能獲得和喪失實驗改變了HCC細胞的氧化磷酸化（OXPHOS）和線粒體DNA含量。此外，Yin Yang 1（YY1）被鑑定爲調節MRPL12的轉錄因子，而PI3K/mTOR通路作為YY1的上游調節器。MRPL12敲低減輕了YY1過表達或PI3K/mTOR激活誘導的HCC細胞惡性表型。

Syntenin-1介導的代謝重編程調控類風濕關節炎滑膜液中的炎症和血管新生。

研究主要關注類風濕關節炎（RA）滑膜液中新發現的蛋白Syntenin-1及其受體Syndecan-1（SDC-1）在RA滑膜組織內皮細胞和纖維樣滑膜細胞（FLS）中的共定位，以及其在RA中的炎症和血管新生中的作用。研究發現Syntenin-1通過SDC-1結合和HIF1α或mTOR激活，加劇了內皮細胞和RA FLS的炎症反應。具體機制為Syntenin-1通過SDC-1和/或mTOR信號通路調控RA FLS和內皮細胞的侵襲，同時在Syntenin-1重編程的內皮細胞中，代謝中間體的動態表達與糖酵解增加和氧化磷酸化不變相關，而RA FLS則顯示出適度的糖酵解-ATP和強大的線粒體-ATP能力。

蟲草素通過靶向HKII和PDK2調節小膠質細胞M2極化及線粒體代謝重編程。

研究主要關注蟲草素對小膠質細胞M1/M2表型轉換及代謝重編程的影響，以及其在阿爾茨海默病（AD）中的作用。研究發現蟲草素通過誘導小膠質細胞M2極化和代謝重編程，增加氧化磷酸化和糖酵解，改善APP/PS1小鼠的認知功能和記憶，減輕神經元損傷。具體機制為蟲草素通過靶向HKII提高糖酵解途徑中的ECAR水平，靶向PDK2增強PDH介導的氧化磷酸化途徑中的OCR水平，從而誘導小膠質細胞M2極化，促進神經元存活，發揮抗AD作用。

ACOX1介導的過氧化脂肪酸氧化在慢性淋巴細胞白血病中的代謝重編程和存活中起作用。

研究主要關注慢性淋巴細胞白血病（CLL）中特定代謝特徵，發現CLL B淋巴細胞中存在代謝重編程，表現爲高水平的線粒體氧化磷酸化活性、低糖酵解率以及C2-C6-肉鹼末端產物，揭示了過氧化脂肪酸β-氧化（pFAO）在CLL中意外且重要的作用。具體機制為ACOX1（一種在CLL細胞中過表達的限速pFAO酶）的下調足以將CLL細胞的代謝從脂質轉變為基於碳和氨基酸的表型。ACOX1的完全阻斷導致CLL細胞中脂滴積累和依賴caspase的死亡，包括那些具有不良細胞遺傳學和臨牀預后因素的個體。在治療方法中，ACOX1抑制劑對CLL患者的非腫瘤血細胞無害，但導致循環的、BCR刺激的CLL B淋巴細胞和接收促生存基質信號的CLL B細胞死亡。此外，ACOX1和BTK抑制劑的聯合使用具有協同殺傷效果。

DCTPP1作為結直腸癌治療的新靶點及其天然小分子抑制劑調控代謝重編程。

研究主要關注鑑定結直腸癌（CRC）新的藥物靶點及探索生物活性小分子，發現人類dCTP焦磷酸酶1（DCTPP1）是一個新的調節細胞核苷酸庫的焦磷酸酶，尚未被探索作為CRC治療的潛在靶點。研究發現從內生真菌Bipolaris victoriae S27中分離出的十二個前所未有的萜類-九烯醇異二聚體（1-12）及其單體（13-20）能抑制CRC細胞的增殖並誘導細胞周期停滯、凋亡和自噬。臨牀癌症樣本數據顯示DCTPP1是與CRC預后不良相關的新靶點。具體機制為化合物2與DCTPP1結合，抑制其酶活性，干預氨基酸代謝重編程，發揮抗CRC活性。

Nrf2驅動的正常大鼠肝細胞增殖中的代謝重編程。

研究主要關注正常增殖肝細胞中是否也存在類似癌細胞的代謝重編程現象。研究發現，在惡劣環境下，正常肝細胞與癌細胞一樣，展現出許多代謝變化。具體機制為Nrf2激活對於連接代謝變化與癌症代謝重編程的關鍵組成部分（包括氧化磷酸戊糖途徑的激活）至關重要。在鉛硝酸鹽（LN）處理后，正常增殖肝細胞中出現了增強的糖酵解、氧化PPP、核酸合成、NAD+/NADH合成以及改變的氨基酸含量，同時氧化磷酸化被下調。遺傳性缺失Nrf2會減弱LN誘導的PPP激活並抑制肝細胞增殖。此外，當肝細胞增殖是由部分肝切除或三碘甲狀腺原氨酸誘導時，不會出現Nrf2激活和隨后的代謝重編程。

外泌體CircSIPA1L3介導的細胞間通訊促進三陰性乳腺癌的葡萄糖代謝重編程和腫瘤進展。

研究主要關注三陰性乳腺癌（TNBC）中葡萄糖代謝重編程與腫瘤進展之間的聯繫。研究發現circSIPA1L3是調控能量應激下代謝適應的關鍵介質，能夠通過外泌體運輸並促進乳腺癌細胞的惡性行為。具體機制為circSIPA1L3通過增強糖酵解促進乳酸分泌，進而招募腫瘤相關巨噬細胞並促進其促瘤作用。EIF4A3誘導circSIPA1L3的環化和胞質輸出，通過增強UPS7-IGF2BP3相互作用抑制IGF2BP3的泛素化降解。此外，circSIPA1L3通過增強與IGF2BP3的相互作用或吸附miR-665，增加乳酸轉運載體SLC16A1和葡萄糖攝入增強因子RAB11A的mRNA穩定性，從而增強糖酵解代謝。臨牀上，circSIPA1L3的高表達預示着238例乳腺癌患者的不良預后。

中性鞘氨醇酶通過調節TREM2相關巨噬細胞的代謝程序影響乳腺癌進展。

研究主要關注中性鞘氨醇酶在乳腺癌腫瘤微環境中的作用及其對腫瘤進展的影響。研究發現，在乳腺癌模型中敲除中性鞘氨醇酶會加速腫瘤生長，並且Ly6C+CD39+腫瘤浸潤性CD8 T細胞在腫瘤微環境中富集並表現出耗竭表型。具體機制為中性鞘氨醇酶對脂滴的生成和脂肪分解的誘導至關重要，這些過程產生脂肪酸以供脂肪酸氧化，並協調巨噬細胞代謝。代謝物鞘氨醇導致巨噬細胞重編程為免疫抑制性的TREM2+腫瘤相關巨噬細胞，進而促進CD8 T細胞的耗竭。

WWP2調節腎纖維化和促纖維化肌成纖維細胞的代謝重編程。

研究主要關注WWP2在腎纖維化中的作用及其對肌成纖維細胞代謝重編程的影響。研究發現，WWP2在纖維化腎臟的腎小管間質中表達升高，對慢性腎臟病（CKD）的病理發生和進展有貢獻。具體機制為WWP2通過調控線粒體呼吸影響肌成纖維細胞的代謝，WWP2缺乏增加了脂肪酸氧化和戊糖磷酸途徑的活性，促進了線粒體呼吸而抑制了糖酵解。WWP2抑制了代謝調節因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（PGC-1α）的轉錄，藥物抑制PGC-1α部分抵消了WWP2缺乏對肌成纖維細胞的保護作用。

腸道微生物的丁酸鹽通過誘導MDSC的表觀遺傳和代謝重編程來緩解原發性膽汁性膽管炎。

研究主要關注腸道微生物或其代謝產物是否能夠調節髓系來源抑制細胞（MDSCs）的穩態，以糾正原發性膽汁性膽管炎（PBC）中的免疫失調。研究發現，與對尿石膽酸有充分反應的患者相比，對尿石膽酸反應不完全的患者丁酸鹽水平降低，MDSCs功能受損。丁酸鹽通過依賴於PPARD驅動的脂肪酸β-氧化（FAO）的方式誘導MDSCs的擴增和抑制活性。丁酸鹽抑制HDAC3功能，導致MDSCs中PPARD和FAO基因啟動子區域的組蛋白H3賴氨酸27乙酰化增強。治療上，丁酸鹽通過MDSCs減輕了小鼠的免疫介導性膽管炎，並且丁酸鹽處理的MDSCs的移植也顯示出保護效果。

NLRP3分子通過Glut1介導的能量代謝重編程影響間充質干細胞的治療效果。

研究主要關注NLRP3在調節間充質干細胞（MSCs）功能中的作用及其對治療炎症性腸病（IBD）的影響。研究發現Nlrp3缺失減少了LPS存在下MSCs產生IL-10的能力，導致對DSS誘導的結腸炎保護作用受損。相反，NLRP3的過表達促進了IL-10的產生，增強了治療效果。具體機制為Nlrp3缺乏降低了MSCs中Glut1表達和糖酵解激活，導致IL-10產生減少。值得注意的是，在Nlrp3 KO MSCs中過表達Glut1恢復了由於Nlrp3缺失而減弱的治療效應。

TRAF6調控的代謝重編程促進白血病進展。

研究主要關注TNF受體相關因子6（TRAF6）在急性髓系白血病（AML）中的作用及其在白血病發病中的功能。研究發現，AML細胞中TRAF6的缺失顯著損害了白血病功能，並引起代謝改變，如糖酵解、TCA循環和核酸代謝的變化，以及線粒體膜電位和呼吸能力的損害。具體機制為白血病細胞中TRAF6表達與O-GlcNAc轉移酶（OGT）表達呈正相關，OGT催化將O-GlcNAc添加到參與代謝調控的目標蛋白上。通過強制表達OGT或藥理抑制去除O-GlcNAc的O-GlcNAcase（OGA），恢復了TRAF6缺失白血病細胞的生長能力和代謝活性，表明O-GlcNAc修飾在TRAF6相關的細胞和代謝動態中具有重要作用。

磷酸化PFKL調節模式識別受體激活后巨噬細胞的代謝重編程。

研究主要關注先天免疫反應與關鍵代謝途徑之間的聯繫，尤其是糖酵解的限速酶磷酸果糖激酶1（PFKL）在巨噬細胞中的磷酸化作用。研究發現，多種先天刺激后巨噬細胞中PFKL的Ser775位點發生磷酸化，增強了PFKL的催化活性。在PFKL Ser775磷酸化不能發生的遺傳小鼠模型中，激活后巨噬細胞的糖酵解水平低於野生型動物。與野生型細胞相比，PFKL Ser775A/A小鼠在LPS處理后顯示出較低的HIF1α和IL-1β水平。在體內炎症模型中，PfklS775A/S775A小鼠顯示出降低的MCP-1和IL-1β水平。

PPARβ/δ調控的代謝重編程支持記憶性CD8+ T細胞的形成和維持。

研究主要關注記憶性T細胞形成中代謝重編程的作用及其機制。研究發現，核受體過氧化物酶體增殖物激活受體β/δ（PPARβ/δ）的上調指導了中心記憶CD8+ T細胞建立過程中的代謝重編程。PPARβ/δ調控的變化包括抑制有氧糖酵解和增強氧化代謝及脂肪酸氧化。具體機制為，白細胞介素-15的暴露和T細胞因子1的表達促進了PPARβ/δ通路的激活，對抗了由抗原清除和代謝應激引起的細胞凋亡。

cAMP-Epac1信號傳導誘導代謝重編程保護腎小球腎炎中的足細胞。

研究主要關注Epac1信號在腎小球腎炎（GN）進展中的作用。研究發現，Epac1基因敲除小鼠加速了由腎毒素血清（NTS）誘導的GN進展，而足細胞特異性條件性敲除Epac1的小鼠也表現出GN加劇。基因表達分析顯示，足細胞中Epac1的缺失與線粒體和代謝過程的重大變化以及糖酵解途徑的顯著失調相關。體外實驗中，Epac1激活增加了人類足細胞系的線粒體功能以應對應激條件下的額外能量需求。此外，Epac1誘導的糖酵解和乳酸產生提高了足細胞的存活率。體內實驗中，Epac1選擇性cAMP模擬物8-pCPT在野生型小鼠中誘導GN后給藥，通過改善腎功能、減少結構損傷、降低新月體形成和腎臟炎症，從而減緩了GN的進展。重要的是，8-pCPT在足細胞中Epac1缺失的小鼠中沒有有益效果。

鋅-alpha2-糖蛋白通過調節腎臟脂質代謝重編程影響高血壓中的血壓。

研究主要關注鋅-alpha2-糖蛋白（ZAG）在高血壓中的作用及其對腎臟脂質代謝的影響。研究發現，高血壓患者血清ZAG水平下降，並與清晨尿鈉排泄相關。具體機制為ZAG缺乏導致腎臟脂質代謝重編程，脂肪積累增加，同時增加腎臟皮層中鈉/氫交換器（NHE）活性，進而減少尿鈉排泄，引發高血壓。此外，ZAG缺乏小鼠腎臟中關鍵的脂肪酸β-氧化酶——肉鹼棕櫚酰轉移酶1（CPT1）活性下降，丙二酰輔酶A水平增加。腎臟Cpt1挽救改善了ZAG缺乏小鼠的尿鈉排泄和血壓，伴隨腎臟脂肪酸水平和NHE活性降低。

油酸-PPARγ-FABP4循環促進淋巴轉移微環境中膽管癌細胞的定植。

研究主要關注膽管癌在淋巴結微環境中的定植機制，以及代謝重編程在其中的作用。研究發現，膽管癌轉移到淋巴結后，腫瘤間異質性顯著降低，並且脂質代謝重編程在腫瘤定植中發揮了關鍵作用。具體機制為PPARγ通過油酸-PPARγ-脂肪酸結合蛋白4（FABP4）正反饋循環，上調脂肪酸的攝取和氧化，從而促進膽管癌在淋巴結中的定植。患者來源的類器官和動物模型證實，阻斷該循環能夠抑制膽管癌在淋巴結微環境中的增殖和定植，且優於系統性抑制脂肪酸氧化。PPARγ調控的脂肪酸代謝重編程還通過產生犬尿氨酸，促進了淋巴結轉移中的免疫抑制微環境，並與腫瘤復發、免疫抑制的淋巴結微環境和免疫檢查點阻斷反應差相關。

tRNA Gm18甲基轉移酶TARBP1通過谷氨醯胺代謝重編程促進肝細胞癌進展。

研究主要關注肝細胞癌（HCC）中谷氨酰胺代謝的調控機制，研究發現TARBP1（TAR（HIV-1）RNA結合蛋白1）是癌細胞依賴谷氨醯胺的關鍵調控因子。TARBP1的擴增和過表達在多種癌症中頻繁觀察到。TARBP1的敲除顯著抑制了細胞增殖、集落形成和異種移植瘤生長。具體機制為TARBP1選擇性地甲基化並穩定一小羣tRNAs，促進谷氨醯胺轉運蛋白ASCT2（也稱為SLC1A5）的高效蛋白合成和谷氨醯胺的攝取，從而推動癌細胞的生長。此外，研究發現TARBP1和ASCT2的基因表達在臨牀隊列中聯合上調，並且它們的上調與HCC的不良預后相關。

GLUT1在CAR-T細胞中的過表達誘導代謝重編程並增強效力。

研究主要關注CAR-T細胞中葡萄糖轉運蛋白GLUT1的過表達對其功能和抗腫瘤效力的影響。研究發現GLUT1過表達的CAR-T細胞增加了葡萄糖消耗、糖酵解、糖酵解儲備和氧化磷酸化，這些效應與T細胞耗竭減少和Th17分化增加相關。GLUT1過表達還誘導了廣泛的代謝重編程，與增加的谷胱甘肽介導的對活性氧的抵抗力和增加的肌苷積累相關。在腫瘤挑戰下，GLUT1過表達的CAR-T細胞分泌更多的促炎細胞因子，並在體外顯示出增強的細胞毒性，在小鼠模型中展現出更好的腫瘤控制和持久性。

Lag3通過抑制Myc依賴的代謝編程支持Foxp3+調節性T細胞功能。

研究主要關注抑制性共受體Lag3在調節性T細胞（Treg）功能中的作用及其機制。研究發現Lag3對Treg細胞控制自身免疫至關重要。RNA測序分析顯示Lag3突變改變了與代謝過程相關的基因，尤其是Myc靶基因。Lag3突變Treg細胞中Myc表達增加至常規Th1型效應細胞水平，並與其代謝特徵和體內抑制功能直接相關。在Lag3突變Treg細胞中，磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-Akt-Rictor通路被激活，抑制PI3K、Rictor或乳酸脱氫酶A（Ldha）足以恢復Lag3突變Treg細胞的正常代謝和抑制功能。

PTPRK調控糖酵解和新生脂肪生成促進肥胖中肝細胞代謝重編程。

研究主要關注肥胖中肝細胞代謝重編程的關鍵驅動因素，發現肥胖導致肝臟蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）表達失調。PTPRK在人類和小鼠脂肪肝細胞中表達增加，與PPARγ誘導的脂肪生成信號正相關。研究發現，高脂飲食下PTPRK基因敲除的小鼠體重增加減少，肝臟脂肪積累降低。磷酸蛋白質組學和肝臟代謝組學分析確定果糖-1,6-二磷酸酶1和糖酵解是PTPRK在代謝重編程中的作用靶點。具體機制為PTPRK誘導的糖酵解增強了肝細胞中的PPARγ和脂肪生成。在肝癌細胞系中沉默PTPRK可降低其克隆形成能力，高脂飲食下PTPRK基因敲除的小鼠暴露於肝臟致癌物時腫瘤較小。

鈉-葡萄糖共轉運體2抑制劑卡格列淨通過保護SIRT3表達促進線粒體代謝並緩解鹽誘導的心肌肥大。

研究主要關注鈉-葡萄糖共轉運體2（SGLT2）抑制劑卡格列淨是否能夠改善鹽誘導的心肌肥大及其潛在機制。研究發現卡格列淨對鹽誘導的心肌肥大顯示出強大的治療效果，伴隨着降低的葡萄糖攝取、減少的糖酵解末端產物積累和改善的心臟線粒體功能，這與心臟SIRT3表達的恢復相關，SIRT3是關鍵的線粒體代謝調節器。心臟特異性敲除SIRT3不僅加劇了鹽誘導的心肌肥大，也抵消了卡格列淨的治療效果。具體機制為高鹽攝入通過鈣依賴的表觀遺傳修飾抑制心臟SIRT3表達，卡格列淨通過抑制SGLT1介導的鈣攝取來阻斷這一過程。SIRT3通過去乙酰化心肌細胞中的MPC1改善心肌代謝重編程。

靶向CSF-1R抑制缺氧腫瘤相關巨噬細胞的代謝重編程以提高結直腸癌治療效果。

研究主要關注結直腸癌中腫瘤相關巨噬細胞的代謝重編程及其對治療效率的影響，特別是靶向CSF-1R（集落刺激因子1受體）的效果。研究發現，CSF-1R受體抑制能夠破壞膽固醇合成、脂肪酸代謝以及缺氧驅動的二氫嘧啶脱氫酶（負責5-氟尿嘧啶巨噬細胞介導的化療耐藥性）的表達。具體機制為CSF-1R受體的抑制導致膽固醇和脂肪酸合成的轉錄因子SREBP-2表達下調，以及通過抑制CSF-1R受體導致的ERK1/2磷酸化抑制，破壞了缺氧誘導因子2α的表達，從而降低了二氫嘧啶脱氫酶的表達，恢復了結直腸癌對5-氟尿嘧啶的敏感性。

缺氧誘導的BNIP3通過驅動代謝重編程促進葡萄膜黑色素瘤的進展和轉移。

研究主要關注葡萄膜黑色素瘤（UM）在缺氧腫瘤中的代謝表型及其在UM進展和轉移中的作用。研究發現缺氧誘導的BNIP3通過重編程腫瘤細胞代謝，促進其生存和轉移。具體機制為BNIP3介導的線粒體自噬緩解線粒體功能障礙，增強線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）的同時減少線粒體活性氧（mtROS）的產生，進而影響HIF1A/HIF-1α蛋白穩定性並抑制糖酵解。抑制線粒體自噬顯著抑制BNIP3誘導的UM進展和轉移。

NSUN2介導的m5C甲基化促進六價鉻誘導的惡性轉化和肺癌通過加速代謝重編程。

研究主要關注六價鉻[Cr(VI)]誘導的表觀遺傳失調在肺癌發生中的作用及其機制。研究發現RNA m5C甲基轉移酶NSUN2在Cr(VI)轉化的細胞和暴露於Cr(VI)的小鼠肺組織中顯著上調。抑制NSUN2減少了細胞增殖、遷移、集落形成和管狀形成能力。NSUN2介導的m5C修飾通過促進ME1、GLUT3和CDK2 mRNA的穩定性，誘導代謝重編程和細胞周期。此外，敲低NSUN2在體內減輕了腫瘤形成和血管生成。RNA m5C閲讀器ALYREF被鑑定爲參與NSUN2介導的m5C修飾在Cr(VI)誘導的致癌過程。進一步研究表明，EP300通過在H3K27ac位點誘導組蛋白修飾，轉錄激活NSUN2的上調，調控Cr(VI)致癌作用。

m7G修飾的mt-tRF3b-LeuTAA通過SUMOylation的SIRT3調節軟骨細胞的線粒體自噬和代謝重編程。

研究主要關注N7-甲基鳥嘌呤（m7G）修飾在骨關節炎（OA）進展中的分子機制。研究發現METTL1和m7G水平在OA軟骨細胞中顯著增加，METTL1介導的m7G修飾通過上調mt-tRF3b-LeuTAA表達加劇軟骨細胞退化。具體機制為mt-tRF3b-LeuTAA降低了SUMO特異性蛋白酶1（SENP1）蛋白表達，上調了SIRT3的SUMOylation水平，抑制了PTEN誘導激酶1（PINK1）/Parkin介導的線粒體自噬。在體內，通過關節內注射PMC-tRF3b-LeuTAA抑制劑（表面修飾的聚酰胺胺-聚乙二醇與最小自肽和軟骨細胞親和肽，PMC）減輕了DMM小鼠軟骨退化。

棕櫚酰轉移酶ZDHHC6通過靶向PPARγ驅動的脂質生物合成促進結腸癌腫瘤發生

研究主要關注結腸癌（CRC）中脂質代謝重編程的作用及其調控機制。研究發現ZDHHC6作為棕櫚酰轉移酶，直接酰化和穩定PPARγ，激活ACLY轉錄相關的代謝途徑。具體機制為PPARγ在DNA結合域（DBD）發生棕櫚酰化，增強PPARγ蛋白穩定性，抑制其降解，並促進其入核。ZDHHC6與PPARγ直接相互作用，在PPARγ的DBD域的Cys-313位點添加棕櫚酰基團，從而增加ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）的表達。此外，ZDHHC6在CRC中高表達與PPARγ表達水平正相關，與CRC的嚴重程度相關，預示着預后不良。