諾和諾德52億美元押注FGF21，MASH賽道再掀併購潮

（來源：抗體圈）

2025年10月9日，諾和諾德宣佈以最高52億美元收購Akero Therapeutics，包括47億美元預付款及5億美元或有價值權（CVR）。核心目標是其處於三期臨牀試驗階段的MASH（代謝功能障礙相關脂肪性肝炎）治療藥物Efruxifermin（EFX）。

僅僅在兩個月前的8月15日，FDA批准諾和諾德的Wegovy用於治療非肝硬化且伴中至重度肝纖維化（F2-F3期）的MASH成人患者。這意味着諾和諾德在很短的時間內，通過一個已上市產品和一個處於III期臨牀階段的候選資產，從MASH治療的代謝與組織修復進行了佈局。

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諾和大手筆交易彰顯MASH未來發展方向

市場的第一反應集中在交易溢價和資本配置上。Akero股價在消息公佈當天上漲超過60%，分析師普遍認為，這筆收購確認了FGF21通路在代謝性肝病治療中的臨牀可行性與產業價值。

然而，更值得關注的是諾和諾德背后的戰略邏輯。公司並不缺乏代謝藥物管線，semaglutide系列在糖尿病與肥胖領域已經形成全球性現金流支柱，2025年上半年銷售額達到160億美元的水平。然而真正驅動這筆交易的，是一個更具前瞻性的科學與商業命題：當代謝藥物已經能夠顯著降低能量輸入，下一步需要更加明心見性地掌握對肝臟結構性損傷的修復能力。

Akero的核心資產Efruxifermin是一種Fc融合的FGF21類似物，可通過激活FGFR1c/β-Klotho複合受體促進脂肪酸氧化、增強線粒體功能並抑制肝星狀細胞活化。與GLP-1受體激動劑主要通過中樞調節食慾和改善胰島素敏感性的間接作用不同，FGF21直接作用於肝臟代謝通路，從能量輸出端糾正脂質代謝紊亂並抑制纖維化生成。兩者在藥理作用上互為補充，而非競爭關係，分別處於MASH病理鏈條的上游和下游。

諾和諾德的此次收購，實質上是對治療體系的結構性補全，從控制代謝到修復肝臟，從減少能量攝入到逆轉代謝損傷。這種縱向貫通的機制整合，為MASH未來的治療模式提供方向。

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FGF21通路的產業化與機制整合邏輯

諾和諾德的收購併非孤例。僅在數周之前，Roche剛剛以35億美元宣佈了對89bio的收購，獲得另一款FGF21類似物pegozafermin。兩筆交易在時間、規模與標的結構上的高度重疊，顯示出大型製藥公司在同一通路上的一致判斷：FGF21不再被視為實驗性概念，而是MASH治療體系中的關鍵支撐機制。

科學數據解釋了這種戰略趨同。在中期臨牀針對F2–F3人羣的HARMONY研究中，Efruxifermin在24周實現纖維化≥1級改善且無MASH惡化的比例為41%（50mg）/39%（28mg），對照組為20%；而F4代償期肝硬化的SYMMETRY研究在36周未達主要終點（18–19% vs 13%），但96周出現更持續的抗纖維化信號。pegozafermin在ENLIVEN 24周同一組織學終點上為26–27% vs 7%。

不同研究在設計與入組上存在差異，但方向一致地驗證了FGF21類藥物的抗纖維化潛力。它們共同描繪出一個清晰的生物學輪廓：FGF21通過提升線粒體β-氧化效率、促進肝細胞自噬以及抑制TGF-β信號通路，直接作用於病變組織的代謝應激與纖維化形成過程。這一機制在病理上位於GLP-1作用鏈條的下游，從而形成完整的「代謝驅動—組織修復」閉環。

GSK同樣在今年5月宣佈以12億美元的預付款從Boston Pharmaceuticals手中收購了其核心資產efimosfermin alfa，加碼FGF21通路的競爭。該交易還包含高達8億美元的里程碑付款，總交易規模可達20億美元。

efimosfermin alfa是一種每月一次給藥的FGF21類似物，目前針對MASH的III期臨牀就緒。其II期試驗結果顯示，efimosfermin alfa在F2–F3階段MASH患者中顯著逆轉肝纖維化並阻斷其進展，療效水平超過目前已公佈的同類分子。

這一收購不僅延伸了GSK在代謝性肝病領域的佈局，也體現出GSK在免疫系統、纖維化與自體炎症交匯機制上的研發取向。GSK計劃將efimosfermin alfa與其內部正在開發的siRNA藥物GSK-990進行組合開發，以實現從代謝調控到纖維化逆轉的精準干預。GSK的進入進一步強化了MASH領域組合療法的產業共識，並使競爭從單一療法的療效比拼，升級為多層機制整合的系統性競賽。

這種機制整合的趨勢正在推動整個研發生態的轉向。根據Evaluate Pharma的數據，截至2025年第三季度，全球共有12款FGF21類藥物進入臨牀階段，其中5款處於II期或更晚階段；而同期處於臨牀開發的GLP-1受體激動劑及其衍生雙靶分子超過30種。越來越多的研究機構開始在設計中引入「sequential」或「dual combination」概念，即在代謝指標穩定后引入FGF21以評估纖維化逆轉效果，或同步聯合以觀察代謝與組織終點的疊加效應。監管部門的技術指南雖然尚未明確規定組合路徑，但在多個審評會議紀要中，FDA已多次強調「機制互補性」作為未來代謝性肝病藥物組合開發的優先考量因素。這一表態預示着，GLP-1與FGF21的聯合或序貫治療，正從企業假設轉化為潛在的監管共識。

MASH的治療需求本身也在為這種雙機制策略提供動力。流行病學數據顯示，約80%的MASH患者伴有肥胖或2型糖尿病，這意味着GLP-1受體激動劑在早期代謝干預中有廣泛的適用性。然而，在確診並進入F2及以上階段的患者中，約三分之一在一年內仍會出現纖維化進展。這一比例揭示出單純依靠代謝控制無法阻斷病程的事實，也為FGF21類藥物提供了明確的介入窗口。GLP-1與FGF21的結合，不僅是生理邏輯的延伸，更是臨牀現實的必然響應。

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MASH聯合療法的臨牀與經濟邏輯

MASH作為一種以代謝異常為核心驅動的多階段疾病，呈現出顯著的治療分層特徵。其早期階段以脂肪堆積和胰島素抵抗為主導，中期伴隨肝細胞炎症與線粒體功能障礙，晚期則以膠原沉積和組織硬化為主要病理表現。過去十年間，大部分失敗的藥物均集中在試圖用單一機制解決多環節病變的嘗試上。GLP-1與FGF21的結合在代謝性疾病治療中展現出顯著的科學與臨牀合理性，尤其在糖尿病、肥胖及非酒精性脂肪肝等疾病的干預中具有獨特優勢。

從臨牀醫生的角度看，這種互補性已被逐步驗證為處方決策的依據。Spherix在2025年第三季度的醫生調研結果顯示，在F2階段，約43%的肝病專科醫生傾向於以GLP-1單藥治療，認為體重下降與胰島素敏感性改善足以遏制病變進展；但在F3階段，近一半醫生傾向於聯合GLP-1與肝靶向藥物使用，認為代謝改善與組織修復應同步進行以防止硬化演變。多中心經驗表明，單純代謝改善可延緩病程，但難以實現組織學逆轉，而FGF21的加入使患者在生化指標穩定的基礎上獲得更持久的纖維化改善。這種趨勢與糖尿病領域SGLT2抑制劑和GLP-1激動劑的聯合路徑高度相似，都是從功能互補走向療效增強的自然演化。

經濟模型提供了另一層驗證。第三方成本效益分析提示：在合理成本假設下，GLP-1+FGF21組合的增量成本效果比位於常用閾值範圍內，具備經濟可接受性。更重要的是，這種組合方案在中長期可降低肝移植需求與相關併發症支出，從醫保角度看，具有系統性節約潛力。

市場規模的演化進一步強化了這一趨勢。Evaluate Pharma預測，全球MASH藥物市場2030年有望達到95億美元的水平。增長的驅動因素不僅來自確診率提升和醫保放量，更關鍵的是聯合療法的普及所帶來的分層滲透效應。在早期患者羣體中，GLP-1藥物仍將佔據主導地位；而在F3及以上階段，FGF21與GLP-1的聯合方案預計將成為標準治療路徑。這一分層結構意味着市場競爭將從單品替代轉向機制組合的整合競爭，誰能率先在聯合方案中證明長期生存獲益，誰就能在未來十年獲得結構性領先。

醫生教育、支付結構與監管框架的共振，正在重塑MASH的治療生態。大型藥企的研發重心已從單分子療法轉向機制協同。諾和諾德通過收購Akero獲得了縱向整合能力，從代謝控制延伸至組織修復；Roche通過收購89bio加強了在肝臟疾病治療領域的佈局，產業的聚焦方向正在清晰化：MASH的臨牀解決方案不再是尋找單一「治癒藥物」，而是構建一個能在代謝、炎症與纖維化三個環節連續干預的藥理系統。

展望未來

從更宏觀的視角看，諾和諾德收購Akero不僅是一筆併購，更是一則關於MASH治療版圖的戰略佈局：行業焦點正由單一靶點的突破，轉向覆蓋完整病理鏈條的整合干預。FGF21通路的引入，使MASH治療從「控制代謝」邁向「組織修復與結構性逆轉」，由以體重、血糖等代謝終點為主，逐步過渡到以組織學終點為導向。這種縱向延伸的佈局，與既往主要依賴系統代謝改善的路徑相比，更強調在器官層面實現結構恢復與長期穩態。

在未來十年，MASH的競爭焦點不再是GLP-1、FGF21、THR-β等單一機制的優劣，而是誰能率先建立機制互補、療效可疊加且具成本可持續性的組合體系。就此意義而言，諾和諾德的出手不僅補強產品線，更是在為下一階段的系統性解決方案開始佈局。

Ref.

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In Akero Therapeutics’ Phase 2b HARMONY Study, Both the 50mg and 28mg EFX Doses Achieved Statistical Significance on Primary and Secondary Histology Endpoints after 24 Weeks. Akero Press Release. 13. 09. 2022.

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MASH UP? Liver disease could be the next big market.Evaluate. 22. 10. 2024.