致敬時代 | 推迟透析15年，延長總生存期，多款腎病新葯如何改變全球超7億患者命運？

（來源：藥明康德）

轉自：藥明康德

編者按：2025年，藥明康德迎來創立25周年的重要里程碑。值此契機，我們向所有與我們共同書寫產業變革篇章的科學家、醫藥人和投資者致以衷心感謝與誠摯敬意，也特別推出「致敬時代」系列，回顧全球同仁如何藉助科學與合作的力量，不斷拓展治療邊界、改善患者命運。

四分之一個世紀的堅守，只為加速每一款新葯的誕生。下一個25年，我們將繼續心懷感恩與敬畏，依託獨特的CRDMO模式，與全球夥伴攜手同行，共赴健康未來。

無聲蔓延的沉默殺手

腎臟疾病長期位列全球十大死因，其中慢性腎病（CKD）的影響尤為廣泛：全球超過7億人罹患慢性腎病，接近糖尿病患者的兩倍。

慢性腎病並非單一疾病：凡因各種原因導致腎臟損傷持續超過3個月，包括結構受損或功能異常，都可歸入慢性腎病的範疇。從病因來看，糖尿病相關腎病佔比約50%，高血壓導致的腎損傷約25%。其余則與各種原發性腎臟疾病相關，常見類型有IgA腎病。

若能早發現早干預，部分慢性腎病患者有機會避免腎功能持續惡化。可遺憾的是，大多數患者在早期沒有明顯症狀，直至晚期才被發現。到了這個階段，患者往往只能依賴透析甚至腎移植才能延續生命。因此，慢性腎病也被稱為「沉默殺手」。

隨着人口老齡化以及糖尿病、高血壓等基礎疾病的日益普遍，全球慢性腎病的發病率持續上升。在這一背景下，全球每年有超過200萬患者接受透析或移植治療，但仍有大量終末期腎病（ESKD）患者因資源或經濟原因未能得到治療。然而，即使接受透析，15-20%的患者在啟動治療的一年內仍會死亡。

長期以來，慢性腎病患者幾乎沒有出路。但醫藥界通過數十年的探索，正在逐步改變這一現實。根據美國CDC的《美國慢性腎病2023》報告，從2011-2019年，在主要針對老年人的醫療保險Medicare的受益人中，66歲及以上的慢性腎病患者的全因死亡率下降了17.3%。一些創新治療策略顯著延緩了疾病進程，使患者能夠在免透析的情況下活得更長、更健康。藥明康德也很榮幸能與產業同道並肩為攻克這一頑疾貢獻力量，助力全球合作伙伴將多款新葯推入臨牀應用，惠及廣大患者。

靶向腎素-血管緊張素系統：奠定第一塊基石

在探索慢性腎病治療方案的漫長征程中，一個關鍵的突破口來自於對其與高血壓「共病關係」的深入理解。流行病學數據顯示，高血壓是慢性腎病的重要病因之一，約四分之一的腎損傷可歸因於高血壓；同時，在高血壓患者中，約有五分之一合併有慢性腎病，凸顯出兩者的高共患率。

從機制上來説，持續性的高血壓會損傷腎臟血管，降低其代謝廢物與多余體液的清除能力。這種腎功能下降又會引起水鈉瀦留和血容量增加，並過度激活腎素-血管緊張素系統（RAS）這一在血壓及水鹽平衡調節中起關鍵作用的環節，從而進一步加重高血壓。基於這一機制，科學家們推測，通過控制血壓打斷這一惡性循環，有望減輕腎小球內的壓力，從而實現保護腎臟的效果。

此前，針對RAS中重要分子研發的血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEi）和血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）已被廣泛用於治療高血壓。那它們能幫助慢性腎病患者嗎？

30多年前，我們得到了答案：1993年，ACEi藥物Capoten（captopril，卡託普利）在臨牀試驗中顯著減緩了糖尿病性慢性腎病患者的腎功能惡化，使患者因腎病死亡、需要進行腎移植或透析的風險降低了50%！在中位隨訪時間長達3年的臨牀試驗里，202名安慰劑組受試者中有14人死亡，31人需要透析或腎移植。而在卡託普利治療組中，只有8人死亡，20例需要透析或腎移植。隔年，該藥就獲得了FDA的批准，用於治療糖尿病性慢性腎病。

2000年初，血管緊張素II受體阻滯劑如Avapro（irbesartan，厄貝沙坦）、Cozaar（losartan，氯沙坦）、Kanarb（fimasartan，非馬沙坦）也被證明可以延緩慢性腎病進展並相繼獲得FDA批准。隨后，ACEi和ARB聯合治療迅速成為過去20多年慢性腎病治療的基石，為無數患者贏得了寶貴的推迟透析或免於透析的機會。

抑制纖維化的鹽皮質激素受體拮抗劑

雖然ACEi和ARB這套組合拳能在一定程度上延緩腎功能惡化，但仍難以阻止終末期腎病的發生，廣大慢性腎病患者依然迫切期待醫藥界提供更有效的創新治療方案。在腎素-血管緊張素系統里，一個關鍵角色值得進一步關注：醛固酮（aldosterone）。通過與鹽皮質激素受體（MR）結合，醛固酮能促進腎臟排出鉀離子，重吸收鈉離子，增加血管內容積；另一方面會刺激成纖維細胞增生和細胞外基質沉積。

值得注意的是，過量的醛固酮會導致心肌和腎臟等器官發生纖維化病變，而纖維化恰好也是慢性腎病在晚期的重要病理特徵。因此，阻斷醛固酮與MR的結合，有望通過抑制纖維化進而延緩慢性腎病進展。

然而，將該機制真正轉化為腎病藥物，經歷了一場60多年的「長征」。早在20世紀50年代，醫藥界便開始尋找阻斷醛固酮與MR結合的MR拮抗劑。在那個分子生物學尚未進入醫藥業的年代，研究人員完全依靠動物實驗，從結構類似醛固酮的甾體類化合物中篩選出了第一個MR拮抗劑——Aldactone（spironolactone，螺內酯）。1960年，它也成爲了首個獲得FDA批准上市的利尿劑，用於治療水腫、原發性醛固酮增多症及原發性高血壓。

從機制上看，甾體類MR拮抗劑本應具備治療慢性腎病的潛力。然而受其甾體結構所限，這類藥物在體內分佈集中於腎臟、半衰期較長，且某些活性代謝物可能引起額外效應，導致高血鉀風險顯著，限制了其在腎功能受損患者中的使用。

幸運的是，60年代后，MR抑制劑的研發迎來了質變——1987年MR受體的cDNA序列被成功克隆，讓依託高通量篩選尋找非甾體類MR拮抗劑成為可能。在這一基礎上，多家藥企在21世紀佈局非甾體類MR拮抗劑研發，瞄準慢性腎病等多種適應症。2021年，拜耳的Kerendia（finerenone，非奈利酮）率先撞線，成爲了FDA批准的首個用於治療2型糖尿病伴慢性腎病的非甾體類MR拮抗劑。在臨牀試驗中，非奈利酮可降低患者腎功能惡化風險達20%。歷經六十余年的曲折攻堅，醫藥界終於為慢性腎病患者提供了一種基於全新機制的治療選擇。

SGLT2抑制劑：意外的主角

糖尿病是另一種與慢性腎病高度相關的疾病，約三分之一的糖尿病患者同時患有慢性腎病。巧的是，原本定位於降糖藥的SGLT2抑制劑近年來華麗轉身，成為應對慢性腎病的中堅力量。

正常狀態下，腎臟中的SGLT2負責重吸收90%的葡萄糖，可在一些2型糖尿病患者中，SGLT2過度活躍，導致在血糖本就偏高的情況下，仍從尿液中吸收回大量葡萄糖。因此，SGLT2抑制劑最初是作為控制2型糖尿病的藥物研發。

但在2012年，SGLT2抑制劑首次獲批用於治療糖尿病時，腎科醫生們對它不僅沒什麼期望，還擔憂這類新葯可能有損害腎功能的風險：臨牀試驗中，SGLT2抑制劑會導致暫時的血清肌酐上升。

業界很快發現這種擔憂是多余的，在2型糖尿病患者的心血管結局試驗中，SGLT2抑制劑降低了因心力衰竭、心血管事件或腎臟原因住院或死亡的可能性。這促使醫學界與產業界聯手，開展專門檢驗心臟和腎臟功能變化的SGLT2抑制劑臨牀試驗。2014年，名為CREDENCE的大型國際多中心3期臨牀試驗開始了，它將在患有慢性腎病的2型糖尿病患者中，探索SGLT2抑制劑Invokana（canagliflozin，卡格列淨）能否減緩腎病進展。

4年后，由於療效突出，在獨立數據監測委員會的建議下，該3期試驗提前中止，卡格列淨組複合終點風險（包括血清肌酐翻倍，ESKD和腎死亡或心血管死亡）與對照組相比降低了30%。其中，終末期腎病、肌酐水平加倍或腎臟原因死亡的腎臟特異性綜合危險度降低34%。

2019年，FDA批准卡格列淨用於治療糖尿病性慢性腎病，這是近20年來首個用於減緩此類患者慢性腎病進展的新治療方案。一些基於CREDENCE試驗結果的分析顯示，卡格列淨可以將患者發展到終末期腎病和需要透析的時間推迟15年！

伴隨着不斷涌現的積極數據，一些腎科專家們開始推測對於沒有2型糖尿病的人來説，SGLT2抑制劑或許也能改善腎臟功能。這其中就包括CREDENCE試驗的研究者之一，倫敦大學學院的腎科專家David Wheeler博士。

Wheeler博士和他的同事們設計了一項旨在觀察SGLT2抑制劑對慢性腎病患者腎功能影響的臨牀試驗DAPA-CKD，不同於CREDENCE試驗，該試驗的患者病因多樣，不僅僅是2型糖尿病。

2020年，DAPA-CKD試驗結果發表，顯示無論是否患有糖尿病，阿斯利康的Farxiga（dapagliflozin，達格列淨）都能顯著延緩慢性腎病患者的腎功能惡化。相比安慰劑，使用達格列淨的患者的腎功能惡化、ESKD發病、心血管或腎死亡低風險降低了39%。

該試驗中還首次顯示SGLT2抑制劑可以提高慢性腎病患者的總生存期，相比安慰劑組，達格列淨組的死亡風險降低了31%。基於這些結果，達格列淨在2021年獲得FDA批准，用於治療慢性腎病。

2023年，Jardiance（empagliflozin，恩格列淨）也獲得FDA批准，成為第三個用於治療慢性腎病的SGLT2抑制劑。在相關的EMPA-KIDNEY研究中，恩格列淨不僅降低腎臟疾病進展或心血管死亡風險28%，還降低住院風險達14%。新聞稿指出，這是首款在臨牀試驗中顯示可以降低慢性腎病患者住院風險的SGLT2抑制劑。

由於這一系列的突破，SGLT2抑制劑進入慢性腎病治療被譽為慢性腎病領域近20年來的最大突破。

IgA腎病：精準藥物逐一落地

與糖尿病性或高血壓性腎病普遍的緩慢進展不同，IgA腎病的進展差異極大，約三成患者在確診10年內就會進入晚期腎病。對於IgA腎病患者來説，該病既往的標準治療方案並非針對IgA腎病本身開發，而是沿用自其他腎病治療策略，包括ARB、ACEi以及糖皮質激素。這類治療的療效通常十分有限，IgA腎病患者迫切需要針對疾病機制的新型治療手段。

在慢性腎病的發展過程中，血管內皮細胞功能異常也是常見病理表現。因此，靶向內皮細胞是過去20年里腎病新葯研發的熱點方向。其中，內皮素（endothelin）這類血管收縮肽備受關注。

不過內皮素受體有兩種亞型，ETA受體和ETB受體。在腎臟中，內皮素與ETA受體結合引起血管收縮、細胞增殖和促炎作用，與ETB受體結合產生血管舒張、抗纖維化作用。只有選擇性阻斷內皮素與ETA受體結合，才能減輕慢性腎病中腎細胞損傷、蛋白尿、炎症和纖維化等進程，避免阻斷ETB帶來的水鈉瀦留等副作用風險。

2023年，FDA批准了治療IgA腎病的首個非免疫抑制療法——Filspari（sparsentan，司帕生坦）。這款療法能同時抑制ETA與血管緊張素II受體，為IgA腎病患者提供了新的治療選擇。在一項3期臨牀試驗中，司帕生坦組患者的蛋白尿較基線平均減少49.8%，顯著優於ARB對照組僅15.1%的降幅。

2025年4月，Vanrafia（atrasentan，阿麴生坦）獲得FDA加速批准，成爲了首款獲批用於降低IgA腎病患者蛋白尿水平的ETA受體拮抗劑。該療法既可作為支持治療的一部分，與RAS抑制劑聯用，也可聯合SGLT2抑制劑使用，進一步拓展了IgA腎病治療的武器庫。

除了內皮素受體通路，補體通路也在IgA腎病的病理發展中扮演關鍵角色。2024年靶向補體通路的Fabhalta（iptacopan，伊普可泮）獲得FDA批准用於IgA腎病治療，在臨牀試驗中，接受iptacopan治療的患者9個月蛋白尿減少44%。

除了IgA腎病，補體通路也是許多由免疫異常導致的腎臟疾病的核心環節，這使得針對該通路的藥物具有「一石多鳥」的潛力。2025年3月，Fabhalta又被批准用於另一種慢性腎臟疾病，C3腎小球病。2025年7月，一款靶向補體通路的雙環肽藥物Empaveli（pegcetacoplan）獲得FDA批准用於治療C3腎小球病和膜增生性腎小球腎炎。

曾經缺藥的慢性腎病，正走向精準干預的新階段。

慢性腎病藥物研發進入百花齊放

從30年前ACEi帶來的第一縷曙光，到ACEi/ARB聯用奠定基石，再到近五年間SGLT2抑制劑、MR拮抗劑、內皮素受體拮抗劑、補體抑制劑的密集問世，CKD治療正迎來前所未有的飛躍。

除了上述主流治療方案外，近年來還有多種靶向療法獲批用於治療特定類型的慢性腎病，為個體化精準治療提供了重要手段。例如，Jynarque（tolvaptan，託伐普坦）已被批准用於治療常染色體顯性多囊腎病。Rituxan（rituximab，利妥昔單抗）、CellCept（mycophenolate mofetil，嗎替麥考酚酯）、Betapar（meprednisone，甲潑尼龍）、Aristocort（triamcinolone acetonide，曲安奈德）這些抑制免疫系統的藥物也獲批用於治療自身免疫疾病導致的慢性腎病。

多種藥物在各個層面上幫助慢性腎病患者，而這還只是開始。

2025年1月，Ozempic（semaglutide，司美格魯肽）以在3期臨牀試驗中降低腎病惡化風險24%的出色有效性獲得FDA批准，用於治療2型糖尿病性慢性腎病，標誌着在代謝領域大放異彩的GLP-1受體激動劑藥物，也將成為慢性腎病治療領域的生力軍。

更前沿的靶點，包括代謝、免疫調控和微環境干預，也在陸續進入臨牀。慢性腎病藥物研發正在從「絕望之地」走向「創新熱土」。新的療法、新的合作模式，正在為全球數以億計的患者點亮希望。

CRDMO模式賦能慢性腎病新葯研發

慢性腎病曾長期是一種缺乏有效干預的「沉默殺手」。它不僅導致腎衰竭，還常伴隨貧血、電解質失衡和神經損傷，嚴重影響患者生活質量。雖然過去十余年多個新葯進入臨牀實踐，但腎臟疾病病因複雜，既可能由自身免疫異常、代謝紊亂、感染、藥物副作用引發，也可能與遺傳因素相關。要在這一領域實現突破，需要體系化的研發支持與全方位的平臺能力。

藥明康德在成立至今的25年里，見證了慢性腎病領域的發展和變遷，也攜手全球合作伙伴，在這一領域貢獻自己的力量。作為創新的賦能者，藥明康德長期以來也在為此類疾病新療法的開發提供各種服務，通過一體化、端到端的CRDMO業務模式，從早期藥物發現和研究（R）、開發（D）到生產（M）都能為合作伙伴提供支持，助力更多突破性療法造福病患。例如，藥明康德的腎病研究平臺能夠提供多種經驗證且具臨牀相關性的腎病動物模型（包括急性腎損傷、慢性腎病、腎纖維化、糖尿病腎病、自身免疫性腎病等）、腎功能評估（如腎小球濾過率）、組織病理學分析、分子生物學檢測及電鏡觀察等一系列服務，助力開發各種腎病治療藥物。

未來，我們將持續發揮平臺優勢，幫助全球合作伙伴加速新葯開發進程，共同攻關這一重大健康挑戰。展望下一個25年，我們期待與產業同道繼續並肩前行，突破更多疾病領域的治療瓶頸，將更多創新療法更快帶到患者身邊。

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