迎接PD-1激動劑的熱潮

（來源：氨基觀察）

PD-(L)1這座寶礦還有更多等待挖掘…

當PD-1抑制劑還在腫瘤領域續寫「藥王」傳奇時，PD-1激動劑已悄然展現出改寫自身免疫病治療格局的潛力，有望在類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎等自免疾病中開闢新路徑。

2025年，我們已見證PD-1激動劑的諸多進展：2月12日，AnaptysBio宣佈其PD-1激動劑抗體Rosnilimab，在治療類風濕關節炎的2b期臨牀試驗中達到主要終點及關鍵次要終點，且6個月CDAILDA響應率創下有史以來最高紀錄；

國內方面，金賽藥業的PD-1激動劑GenSci120也相繼獲批開展成人系統性紅斑狼瘡、成人原發性乾燥綜合徵的臨牀試驗。

目前全球範圍內已有十幾款在研PD-1激動劑類產品，儘管多數尚處於臨牀前階段，但后續必然會涌現更多新進展，且入局企業或繼續增多——9月25日，恆瑞醫藥關於PD-1激動劑抗體的專利已公開。

2026年，在AnaptysBio等領跑者的催化下，PD-1激動劑的研發可能進入新高度。

那麼，從腫瘤跨界至自免領域並逐步取得突破的背景下，PD-1能否迎來下一個百億美元級市場？

/ 01 /從「剎車」到「油門」

PD-1激動劑的演進，本質上是一場基於免疫機制的「反向思維」。

在腫瘤治療中，PD-1抑制劑通過阻斷PD-(L)1通路，解除腫瘤細胞對T細胞的免疫抑制作用，相當於給免疫系統踩下「油門」，讓T細胞全力殺傷癌細胞。

而在自免疾病中，病理核心是T細胞過度活化，攻擊自身組織，此時PD-1激動劑的作用則完全相反。通過激活PD-(L)1通路，增強「免疫剎車」效應，抑制T細胞的過度反應，從而緩解炎症損傷。

這一「雙向調節」的邏輯，源於PD-(L)1通路在免疫系統中的核心調控地位：它既是腫瘤免疫逃逸的關鍵節點，也是維持免疫穩態的平衡點。

因此，當T細胞表面被激動劑激活后，會抑制T細胞的增殖與效應功能，減少促炎細胞因子分泌，從根源上減少過度活化的T細胞對自身組織的攻擊。

更關鍵的是，PD-1激動劑的作用機制具有明確的靶向性和精準性。

在RA患者炎症組織中，PD-1陽性T細胞比例可高達75%以上，正式基於這一顯著的靶點富集特性，多家公司將RA作為首發適應症推進，而潰瘍性結腸炎（UC）也因同樣機制成爲了同步佈局的適應症。

從更廣泛的應用前景上看，PD-1激動劑在其他T細胞介導的自免疾病中也具有巨大潛力：涵蓋系統性紅斑狼瘡、乾燥綜合徵、多發性硬化症、1型糖尿病等多種基於T細胞驅動炎症的自免疾病。

其實，用PD-1激動劑治療自免疾病的思路並非近年纔出現。早在2003年，荷蘭製藥公司Organnon就啟動了PD-1抗體的研發計劃，目標是開發PD-1激動劑用於RA等自免疾病。

但受限於當時的篩選技術與機制認知不足，研發團隊未能得到理想的激動劑，反而意外獲得了一款PD-1抑制劑，這款藥物后來成為全球首個上市的PD-1抑制劑O藥的前身。

如今，隨着免疫機制研究的深入、創新葯篩選技術以及AI輔助抗體研發的升級，PD-1激動劑的研發終於突破技術瓶頸，從理論走向臨牀驗證。

PD-1激動劑在自免領域的市場潛力，不僅源於其獨特的機制優勢，更得益於自免市場的「龐大需求與未被滿足的臨牀需求」。

2024年全球自免藥物市場規模已在1500億美元左右，僅次於腫瘤藥物，其中RA、UC、SLE等核心適應症的市場規模均超過百億美元。

在腫瘤免疫治療競爭白熱化的當下，自免疾病領域無疑是PD-1激動劑的新藍海。

/ 02 /曙光或已不遠

當然，PD-1激動劑的前進並非坦途。

作為最早佈局PD-1激動劑自免領域的企業之一，禮來的Peresolimab曾被寄予厚望。

在2023年公佈的Peresolimab治療RA的2期臨牀試驗結果顯示：治療12周后，儘管DAS28-CRP評分較安慰劑組明顯下降。但在臨牀研究中，其ACR50（較基線緩解50%人羣比例）和ACR70響應方面並無顯著優勢。最終禮來選擇將其從研發管線中剔除。

這一失敗案例，讓行業意識到PD-1激動劑研發的複雜性。

不過，PD-1激動劑的熱情，並未因禮來的失敗而遇阻。

與禮來失敗形成對比的是，ANAB同期研發的Rosnilimab憑藉獨特的分子設計與臨牀數據，成為目前全球PD-1激動劑自免領域的領跑者。

Rosnilimab藥物的核心優勢在於靶向性更強、耗竭致病性T細胞效應能力更優。它能夠特異性結合PD-1的膜近端表位，相比其他PD-1激動劑，可在外周血中消耗超過90%的致病性T細胞，而后者僅能消耗約60%。

這一優勢直接轉化為臨牀療效：在RA適應症的2期臨牀試驗中，Rosnilimab不僅納入了400名以上的大樣本患者，還在14周、28周的關鍵時間點展現出優異的緩解效果。

在CDAILDA（臨牀疾病活動指數低疾病活動度）、ACR50、ACR70等核心指標上，其100mgQ4W、400mgQ4W、600mgQ2W三個劑量組的表現，均不遜色於已上市的JAK1抑制劑Rinvoq與CTLA-4融合蛋白Orencia。

目前，Rosnilimab已啟動UC適應症的臨牀探索，並計劃於2026年Q1讀出2期頂線數據，若進展順利，將成為首個覆蓋RA與UC兩大核心自免適應症的PD-1激動劑。

如果進展順利，PD-1激動劑的研發可能會在2026年迎來新一輪熱潮。

/ 03 /常用常新常創新

國內藥企不會缺席這場競賽。

儘管國內企業在PD-1激動劑自免領域的佈局晚於國外，但憑藉在PD-(L)1領域積累的技術經驗，已呈現出「加速追趕」的態勢。

正如上文提到的金賽藥業，目前已啟動PD-1激動劑（注射用GenSci120）在RA、系統性紅斑狼瘡（SLE）兩個適應症的1期臨牀試驗，同時還計劃在美國開展RA適應症的臨牀研究。

從國藥監督局最新披露的信息上看，GenSci120的臨牀進度比計劃提前了8個月。

恆瑞醫藥也申請PD-1激動劑藥物專利。根據公開專利信息，恆瑞醫藥的PD-1激動劑在專利中顯示出較強的體外活性，部分數據優於Peresolimab，當然仍需臨牀驗證。

除金賽與恆瑞外，國內還有多家企業通過專利申請、合作研發等方式佈局PD-1激動劑自免領域。

總的來説，未來誰能脫穎而出還有待驗證。畢竟，如何精準控制免疫調控的程度，在保證療效的同時規避安全風險，仍是當前PD-1激動劑突破自免治療競爭壁壘的核心挑戰。

但不管怎麼説，從PD-1抑制劑到激動劑，這種同一靶點、多重應用的演變，仍是老靶點創新的經典範本。

創新未必意味着尋找新興待臨牀驗證的靶點，讓熟悉的靶點在新的疾病適應症下煥發第二次生命同樣是創新。期待PD-1激動劑在這場變革中，能否複製PD-1抑制劑的輝煌。