「天價抗癌藥」有望大幅降低成本？巨頭紛紛佈局，業內人：避免盲目追熱點

「從臨牀前動物實驗到IIT（研究者發起的臨牀試驗），整個行業仍需要1–2年的數據積累和系統優化，才能逐步形成更成熟、有優勢的in vivo CAR-T技術路徑。」在近日舉行的第二屆中國細胞與基因治療大會中，康希諾生物（06185.HK）副總經理王浩猛向時代周報等媒體表示。

2025年以來，體內CAR-T（in vivo CAR-T）賽道熱度飆升，年初至今，全球醫藥行業已經產生三筆重磅體內CAR-T療法交易，阿斯利康、艾伯維和吉利德三家跨國藥企巨頭紛紛入局體內CAR-T賽道。

3月17日，阿斯利康宣佈以最高達10億美元的總對價收購EsoBiotec的所有已發行股權。EsoBiotec專有的工程化納米抗體慢病毒（ENaBL）平臺用於過繼細胞療法。通過直接在患者體內對免疫細胞進行工程改造，EsoBiotec的體內療法有潛力解決與傳統細胞療法相關的許多障礙，只需單次靜脈注射，降低治療的複雜性和生產時間，從而讓更多患者能夠接受治療。

6月30日，艾伯維宣佈以高達21億美元的現金收購體內CAR-T公司Capstan Therapeutics，這是繼阿斯利康之后的體內CAR-T領域第二筆大額併購案。通過此項交易，艾伯維將獲得Capstan公司包括脂質納米顆粒（tLNP）在內的核心平臺技術。該技術可通過重新編程細胞治療疾病，在自身免疫性疾病領域具有較大潛力。

8月21日，吉利德公司旗下的Kite宣佈已達成最終協議，以3.5億美元收購開發in vivo CAR-T療法的私營生物技術公司Interius Bio Therapeutics。此次收購通過整合Interius的體內集成平臺，補充了Kite在細胞治療的管線。這種方法可以直接在患者體內產生CAR-T細胞，並通過將DNA插入患者的基因組中提供更持久的治療效果。

據《2024-2030年中國CAR-T免疫細胞治療行業市場深度分析及投資潛力預測報告》（以下簡稱《報告》）介紹，CAR-T療法具有多種傳統藥物不具備的優點。相較於化療藥物和靶向藥物，CAR-T的靶向性更強，並且可以通過技術修飾達到多靶向的目的。對於相同的靶點，CAR-T細胞均可進行特異性結合。由於CAR-T細胞中加入促進T細胞增殖與活化的基因序列，能保證T細胞進入體內后還可以增殖，可以長期在體內存活，使患者具有長期的免疫功能。

《報告》分析稱，歸功於CAR-T治療血液瘤展現出的優異的療效以及支付手段的多樣化提高患者的可負擔性，全球CAR-T免疫細胞治療市場規模已從2018年的3.4億美元增長到2023年的38.1億美元，期間複合年增長率達62.14%。

但與此同時，患者可及性仍然是CAR-T療法推廣的重大難題，目前主流的體外CAR-T療法由於製造周期長、操作複雜且成本較高，導致定價高昂，例如諾華的Kymriah定價為47.5萬美元，國內產品中復星醫藥（600196.SH、02196.HK）子公司復星凱特和藥明巨諾（02126.HK）的CAR-T療法的定價分別為120萬元和129萬元。

相比之下，體內CAR-T療法旨在通過將編碼CAR的基因直接遞送至患者體內的T細胞，實現CAR-T細胞的原位生成，省略了體外擴增與回輸環節，從而顯著簡化治療流程、縮短製備周期，有望大幅降低治療成本。

在體內CAR-T技術領域，遞送系統的選擇成為首要問題，目前主要的技術路線包括LNP遞送、病毒遞送和物理遞送等方式。王浩猛指出，從疫苗免疫學與多技術平臺融合的角度，無論是病毒載體還是非病毒載體路線，均需進一步驗證，行業仍需時間積累數據以明確優勢方向。

「在病毒載體方面，關鍵挑戰在於安全性風險控制。可能的解決方案包括對病毒表面進行靶頭修飾，以提升靶向性和特異性，從而有望降低使用劑量；而非病毒載體（如LNP及其他聚合物）則依賴化學工程、免疫學等多學科交叉，需建立類似ADC藥物的高通量模塊篩選體系，並完善多組分配比和多維度評價模型。」王浩猛分析稱。

圖片來源：圖蟲創意

兩大遞送路線如何選擇？

在體內CAR-T的主要遞送系統中，慢病毒載體最早是以人類免疫缺陷病毒（HIV）為基礎改裝而來的一種相對安全高效的基因治療載體。

目前，國內有不少企業從事慢病毒載體路線開發，如EsoBiotec的ESO-T01產品，就有深圳普瑞金參與開發，此外馴鹿生物、濟因生物、易慕峰生物、傳奇生物（LEGN.NASDAQ）也在慢病毒載體路線有佈局。

慢病毒載體路線外，另一類LNP路線遞送的均為可生成CAR的mRNA，mRNA在細胞內指導蛋白的生成，可以規避永久性基因改變的風險，因而具有更高的安全性。國內企業基於LNP路線佈局體內CAR-T領域的企業較多。

在上述大會中，環碼生物CEO湯辰翔指出，在目前CAR-T療法的研發中，病毒載體與非病毒載體是兩大主要技術路徑。病毒載體雖然可實現CAR基因的長期穩定表達，但其整合特性可能帶來潛在安全性風險，例如基因組插入突變，儘管已有臨牀研究初步驗證其可行性。

相比之下，全球範圍內非病毒載體配合RNA的技術路線仍處於早期階段，雖面臨多重挑戰，但因其較低的安全性風險，更適用於對安全性要求較高的領域，如自身免疫疾病。湯辰翔認為，首先，如何在高分裂活性的T細胞中實現足夠持久和高效的CAR表達是一大難點。「作為解決方案之一，環形RNA因其結構穩定、表達持續時間更長，有望彌補非病毒載體在持久性方面的不足。」

同時，遞送系統本身也存在挑戰。湯辰翔分析稱，LNP載體具有一定的毒性，治療窗口相對較窄，目前人體數據仍然有限，需進一步驗證。「此外，靶向遞送策略進一步增加了系統複雜性，是否採用偶聯方式、靶頭靶點的選擇、抗體篩選與偶聯工藝等，均顯著提高了研發與CMC（化學、製造與控制）難度。」

在上述大會中，多寧集團技術顧問、Branca Bunús首席技術官何鍾磊認為，慢病毒載體在體內外CAR-T製備中仍存在尚未被充分認知的潛力和問題，儘管其技術複雜度高、與理想載體存在明顯差距，但從實際案例中發現，慢病毒在生產過程中某些關鍵參數，如組裝效率或生產細胞的膜組成可能顯著影響其最終功能。

「例如，在使用某試劑改進慢病毒製備工藝后，其對癌細胞的體外殺傷效率從40%提升至80%，而常規質量指標如感染滴度卻未呈現顯著差異。這表明慢病毒在安全性、效率機制等方面仍有深入挖掘的空間，其技術瓶頸並非不可突破，關鍵取決於研發投入的價值判斷。」何鍾磊分析稱。

在非病毒載體方面，何鍾磊指出，LNP目前存在毒性問題，尤其在靜脈全身給藥時治療窗口狹窄，高劑量下易引發嚴重毒性反應，限制其臨牀應用。

何鍾磊認為，雖可通過調整陽離子脂質、膽固醇等組分以優化結構，但LNP的系統性遞送毒性根源複雜，並非僅通過化學修飾即可徹底解決。「相比之下，聚合物載體具有結構多樣、設計靈活、組裝簡單等優勢，在臨牀前研究中展現出潛力，但目前距真正應用於體內CAR-T治療仍有一定距離。」

「未來in vivo CAR-T的發展不應侷限於慢病毒或LNP等現有體系，而應積極拓展更多類型的病毒與非病毒遞送路徑，通過多元化的技術佈局與持續攻關，為臨牀轉化提供更安全、高效的解決方案。」何鍾磊強調。

或逐步拓展至更多適應證

從當前技術路徑的推演方向來看，對於未來in vivo CAR-T技術應用的定位，王浩猛認為，在目前技術路徑推演下，in vivo CAR-T在血液腫瘤及免疫疾病領域的未來定位主要取決於其可及性與支付體系支持。

「相較於現有CAR-T療法，in vivo路徑在用藥成本、治療周期及‘現貨型’供應方面具備顯著優勢，有望實現患者覆蓋範圍的指數級擴展。從臨牀需求、註冊審批到商業化流通，該技術均顯示出更強可行性。」王浩猛表示。

同時，王浩猛也強調，未來需藉助商業保險等多元支付手段，彌補創新療法與患者可負擔性之間的差距，從而推動in vivo CAR-T真正走向臨牀普及與國際化應用。

從當前技術發展路徑而言，湯辰翔指出，in vivo CAR-T在血液腫瘤和自身免疫性疾病領域具有顯著的平臺型技術潛力，現階段，該技術正以CD-19這一經典靶點為首要研究對象，開展概念驗證研究。「一旦驗證成功，其應用範圍將大幅擴展，不僅可覆蓋CD-20、BCMA等多個靶點及不同靶點組合，還可能拓展至衰老細胞清除、抑制炎症乃至治療類風濕關節炎和肝纖維化等更廣泛疾病領域。」

湯辰翔認為，與傳統病毒載體相比，非病毒載體系統在體內應用的安全性更高，其目標是通過一至兩針注射實現B細胞的深度清除，併力爭達到自身免疫性疾病患者的功能性治癒。「儘管疾病存在復發可能，但實現長期緩解仍被視為一項重大突破，目前的研究數據顯示，單次給藥后可維持十幾天CAR-T陽性率，表明該技術路徑具備臨牀可行性。」

「總體而言，in vivo CAR-T的發展將分階段推進，首先完成經典靶點驗證，繼而探索更多靶點與適應證，最終邁向更廣泛的疾病治療和新型CAR設計。該技術有望顯著提升治療可及性、降低生產成本，並可能重新定義細胞治療的臨牀應用範式。」湯辰翔分析稱。

元邁細胞聯合創始人、CEO陳一軍認為，in vivo CAR-T目前正圍繞CD-19成熟靶點以及持續優化遞送系統靶向性開展自免疾病的研究，並有望逐步拓展至更多適應證。「該技術與TCE（T細胞銜接雙特異性抗體）等新興模式共同構成企業研發立項與管線組合的重要選擇，尤其對Biotech公司而言，因試錯空間有限，技術路線和臨牀適應證的決策往往關乎生存。」

「行業中先驅企業如Capstan Therapeutics展示了in vivo CAR-T的成功可能性，也引發了大量跟隨佈局，導致靶點或技術路徑競爭激烈。在資本充裕時期，率先推進的創新企業通常具備先發優勢，跟隨創新也具有彎道超車的機會；然而在資本收緊環境下，策略選擇容錯率降低，跟隨者行錯踏空的風險更高。因此，企業需理性評估自身實力與平臺技術潛力，避免盲目追逐熱點。」陳一軍也坦言。

就適應證佈局而言，陳一軍指出，ex vivo與in vivo CAR-T乃至病毒與非病毒載體之間存在差異化應用場景，不同技術適用於血液腫瘤、自身免疫疾病或實體瘤等不同領域，需結合臨牀實際與組織特異性進行考量。

「企業應立足於專業能力與資源稟賦，選擇優勢領域做深做實，而非追求全面覆蓋。最終，需從臨牀價值與投資回報雙重目標出發，以終為始，聚焦與深耕纔是實現突破的關鍵路徑。」陳一軍強調。