In Vivo與Allo CAR-T：誰先攻克商業化堡壘？

（來源：抗體圈）

2020年前后，同種異體CAR-T（AlloCAR-T）療法風頭無兩。作為傳統自體CAR-T的升級方向，它承諾擺脫「一人一藥」的定製化困境，實現「現貨供應」，解決細胞治療可及性的核心痛點。

資本市場對其青睞有加，Allogene Therapeutics等公司備受追捧。

然而，當AlloCAR-T仍在驗證自身安全性與有效性的道路上穩步推進時，一場新的技術革命已然萌芽。

2025年3月，阿斯利康（AstraZeneca）以總價10億美元收購了EsoBiotec，將其工程化納米抗體慢病毒（ENaBL）平臺及針對多發性骨髓瘤的BCMA CAR-T管線ESO-T01收入囊中。

6月，艾伯維（AbbVie）以高達21億美元的全現金收購了專注於體內CAR-T的Capstan Therapeutics，獲得了其靶向脂質納米顆粒（tLNP）平臺及在研管線CPTX2309（靶向CD19，用於自身免疫性疾病）。

巨頭們的鉅額押注，彷彿為In Vivo CAR-T加冕。這究竟是巨頭的又一次華麗追逐，還是治療革命的真正開端？

要點速覽：

● Allo CAR-T臨牀領先但存在安全性挑戰；In Vivo CAR-T起步晚，巨頭押注其顛覆潛力。

● 兩者商業化均面臨瓶頸：Allo受制於生產複雜性與排斥風險，In Vivo需攻克遞送效率與長期安全性。

表1 In Vivo與Allo CAR-T核心特點和臨牀進展

01

看看誰快？臨牀進展的競速賽

當前，Allo CAR-T的臨牀開發進度整體上領先於In Vivo CAR-T，已有較多的臨牀數據輸出；而In Vivo CAR-T雖起步較晚，但發展迅猛，初步臨牀數據令人鼓舞。

1.1 Allo CAR-T：血液腫瘤數據積極，探索實體瘤

1 AlloCAR T™ 產品管線針對多種腫瘤類型和自身免疫適應症

①腫瘤治療方向進展迅速

在復發/難治性大B細胞淋巴瘤（R/R LBCL）中，Allogene公司的cama-cell（曾用名ALLO-501A，靶向CD19）顯示了頗具前景的療效。其Ⅰ期ALPHA2研究顯示，經治患者中的客觀緩解率（ORR）為58%，完全緩解率（CR）達42%。尤為重要的是，獲得完全緩解的患者展現了持久的療效，中位緩解持續時間（DOR）達到23.1個月。

表2 cama-cell治療效果總結

在挑戰更大的實體瘤領域，Allo CAR-T也在積極探索。其靶向CD70的ALLO-316用於治療晚期透明細胞腎細胞癌（ccRCC）的TRAVERSE研究顯示，在CD70高表達（TPS≥50%）的患者中，確認的ORR為25%（其中1b期患者為33%）。

表3 ALLO-316治療效果總結

②自免拉開帷幕

4月，Allogene公司用於治療自身免疫疾病的同種異體CAR-T療法ALLO-329（靶向CD19、CD70）已進入I期臨牀階段，並已獲得美國FDA針對系統性紅斑狼瘡（SLE）、炎症性肌病（IIM）和系統性硬化症（SSc）的快速通道資格，計劃在2025年底獲得ALLO-329的初步概念驗證（POC）數據

2 ALLO-329作用機制

1.2 In Vivo CAR-T：初步人體數據驗證可行性

儘管起步較晚，In Vivo CAR-T的臨牀進展令人矚目，初步驗證了其概念可行性。

①治療血癌初見成效

EsoBiotec（現為阿斯利康子公司）的ESO-T01是第一個在人體臨牀試驗中給藥的體內BCMA CAR-T候選藥物，由第三代免疫屏蔽細胞特異性慢病毒載體平臺ENaBL開發，具有免疫屏蔽作用和抗吞噬作用。

3 ESO-T01的構造和設計機制

ESO-T01的一項首次人體（first-in-human）研究於今年7月發表於柳葉刀。4名復發/難治性多發性骨髓瘤患者接受單次輸注后，實現了100%的客觀緩解率（ORR），其中2例達到嚴格完全緩解（sCR），另外2例為部分緩解（PR）。

4 （A）患者1腫瘤塊的可見變化。（B）患者1在不同時間點的影像結果。（C）患者1腫瘤塊的測量結果。（D）患者2、（E）患者3和（F）患者4在不同時間點的影像結果。

值得注意的是，ESO-T01是一種「現成的」單劑量治療，直接全身給藥，這些患者治療前無需進行淋巴細胞清除（清淋），且ESO-T01對髓外病灶、腦脊液等傳統CAR-T難以浸潤的部位也表現出良好的療效。

②試水自免潛力大

Capstan Therapeutics（現為艾伯維子公司）的核心平臺技術涉及專有的tLNP遞送載體，包括可I電離脂質（L829）、II靶向部分（如抗體）和III包裹的mRNA負載物。

L829脂質被設計用於減少肝臟攝取，提高向免疫細胞的mRNA遞送效率。通過將抗CD5或抗CD8抗體偶聯到L829-tLNP上，實現了對T細胞的特異性靶向，遞送RNA有效載荷，包括mRNA或基因編輯工具，能夠在體內重新編程特定細胞類型。

5靶向脂質納米顆粒（tLNP）的示意圖。

6月，Capstan公司在Science上發表的tLNPs臨牀前研究數據顯示，CD8-L829-tLNP-CD20能在非人靈長類動物中深度清除B細胞並實現「免疫重置」。

6 CD8-L829-tLNP-CD20誘導食蟹獼猴全身B細胞耗竭，B細胞系重建時初始表型的B細胞占主導地位。

Capstan的主要體內CAR-T候選產品CPTX2309（CD8-L829-tLNP-CD19），由偶聯到LNP表面的CD8靶向抗體組成，封裝編碼CAR的mRNA，該CAR與CD19（一種在B細胞上表達的細胞表面受體）結合。Capstan宣佈CPTX2309於今年6月進入I期臨牀階段，用於治療B細胞介導的自身免疫性疾病。

02

看看誰穩？商業化挑戰的現實考量

兩條技術路線都面臨着各自的商業化挑戰，這些挑戰決定了它們能否從實驗室成功走向市場。

2.1Allo CAR-T的挑戰：安全性、生產複雜性與競爭

①安全性問題——警鍾再次敲響

Allo CAR-T仍需面對宿主免疫排斥（移植物抗宿主病GvHD和宿主抗移植物反應HvG）的風險。儘管基因編輯技術降低了風險，但並未完全消除。

然而，更大的挑戰可能來自為CAR-T細胞「騰地方」的淋巴細胞清除（Lymphodepletion）方案。

2025年8月，Allogene Therapeutics宣佈，其II期ALPHA3研究中出現一例患者死亡案例。

調查結論指出，死亡與其同種異體CAR-T產品cema-cel本身無關，而是由清淋方案中的免疫抑制抗體ALLO-647引起。該患者在輸注后第54天，因在免疫抑制狀態下發生播散性腺病毒感染，最終導致肝功能衰竭。

此事件導致Allogene全面停止涉及ALLO-647的研究臂，並與FDA協商后，決定停止使用ALLO-647，將清淋方案換回標準的環磷酰胺+氟達拉濱（FC）方案。

②生產複雜性

雖然相對於自體CAR-T有所簡化，但Allo CAR-T仍涉及供體細胞來源、複雜的體外基因編輯、擴增和質控流程。建立穩定、規模化且符合藥品生產質量管理規範（GMP）的生產工藝是一項巨大挑戰。

7 Allo CAR T產品有可能在幾天內治療患者

③激烈的市場競爭

血液腫瘤領域已有多個成熟的自體CAR-T產品上市，同時雙特異性抗體、ADC藥物等也在不斷擠壓市場空間。Allo CAR-T需在療效、安全性或成本上展現出顯著優勢才能脫穎而出。

2.2 In Vivo CAR-T的挑戰：技術成熟度、安全性與生產

①技術新穎，成熟度低

In Vivo CAR-T是一項更前沿的技術，其遞送系統的效率、靶向性和安全性仍需大量臨牀數據驗證。如何確保CAR基因在體內高效、精準地轉導目標T細胞，同時避免脱靶效應，是技術成功的關鍵。

②獨特的安全性擔憂

I細胞因子釋放綜合徵（CRS）：儘管無需清淋，但In Vivo CAR-T在臨牀中已觀察到較高級別（如3級）的CRS，需密切監測和管理。

ESO-T01的試驗中，所有患者均出現了CRS（3例3級，1例1級），但未發生4級及以上的嚴重非血液學毒性，且所有不良事件均通過常規治療（如糖皮質激素）得到控制。這表明In Vivo CAR-T的毒性目前看來是可控的，但CRS發生率似乎較高。

表3 早期和晚期階段的不良事件

II遞送系統本身的安全性：病毒載體可能存在免疫原性或基因組整合的潛在風險（雖經改造已降低），LNP遞送mRNA也可能引起先天免疫反應。對體內基因修飾產品的長期安全性追蹤至關重要。

③規模化生產與監管路徑

病毒載體或LNP的生產本身具有挑戰性，如何實現其穩定、大規模、合規的生產是產業化的前提。作為一種全新的治療模式，監管機構如何審評批准這類「體內細胞療法」也是一個需要探索的領域。

03

未來展望：並行、互補與融合

生物醫藥技術的發展極少情況是「贏家通吃」。Allo CAR-T 和 In Vivo CAR-T 更可能的結局是在不同階段和不同應用場景中找到各自的位置，甚至出現技術上的融合。

3.1短期並存與場景分化

Allo CAR-T可能憑藉其相對更成熟的路徑，在血液腫瘤領域率先實現更廣泛的應用，特別是作為「現貨型」產品解決自體CAR-T等待時間長的問題。

In Vivo CAR-T則因其潛在更好的安全性和便捷性，可能在自身免疫性疾病領域開闢出新天地，其「免疫重置」的潛力令人期待。

3.2長期可能的技術融合

未來的細胞治療也許不會是單一的路線。例如，科學家們可能會探索利用基因編輯技術改造出「通用型」的底盤細胞，再通過體內遞送系統進行二次精準調控或重編程，從而實現「1+1>2」的療效，並進一步簡化流程。

無論哪條路線更快取得成功，它們都在共同推動一個宏偉目標的實現：讓更多患者能夠用得上、用得起這些革命性的細胞療法，最終重塑癌症和自身免疫性疾病的治療格局。

參考資料

1.https://allogene.com/

2.In-vivo B-cell maturation antigen CAR T-cell therapy for relapsed or refractory multiple myeloma. Xu, Jia et al.The Lancet, Volume 406, Issue 10500, 228 - 231.

3.https://www.esobiotec.com/

4.https://www.capstantx.com/

5.Hunter, Theresa L et al. 「In vivo CAR T cell generation to treat cancer and autoimmune disease.」 Science (New York, N.Y.) vol. 388,6753 (2025): 1311-1317. doi:10.1126/science.ads8473

6.FREDERICK L LOCKE. Allogeneic Chimeric Antigen Receptor T-Cell Products Cemacabtagene Ansegedleucel/ALLO-501 in Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma: Phase I Experience From the ALPHA2/ALPHA Clinical Studies.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2025: 1695-1705. DOI:10.1200/JCO-24-01933.

7.Samer Ali Srour et al. ALLO-316 in advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): Updated results from the phase 1 TRAVERSE study.. JCO 43, 4508-4508(2025).DOI:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.4508