【膜傑作】STEAP：二十年磨一劍，或為實體瘤治療的下一突破口

（來源：ACROBiosystems官方）

轉自：ACROBiosystems官方

在全球抗癌藥物研發中，細胞表面靶點始終佔據核心地位。STEAP（前列腺六次跨膜上皮抗原）蛋白家族憑藉其複雜的結構與關鍵生物學功能，正成為腫瘤治療領域的新興戰略靶點。由於具備多次跨膜結構域和高度保守的活性位點，STEAP家族曾長期難以被傳統小分子或抗體藥物有效靶向。如今，隨着結構生物學與藥物開發技術的飛速發展，STEAP在前列腺癌及多種實體瘤治療中的潛力正被重新定義。ACROBiosystems百普賽斯依託Detergent、Nanodisc和Nanodisc-pro全長多次跨膜蛋白開發技術平臺，成功表達出全長STEAP1與STEAP2蛋白，可為靶向藥物和療法開發提供關鍵支持。

STEAP：跨越二十年的「再發現」

STEAP家族屬於多次跨膜蛋白，其結構解析長期受限於技術瓶頸。近年來，隨着冷凍電鏡等技術的突破，STEAP家族的高分辨率結構逐漸明晰，其作為金屬還原酶的關鍵功能也得以確認：不僅調控鐵、鋅等二價金屬離子的細胞攝取，還深度參與維持細胞內氧化還原穩態。

STEAP2的冷凍電鏡結構

STEAP蛋白最早於1999年被克隆鑑定，作為一種在前列腺癌中特異性高表達的跨膜蛋白，其在正常組織中表達水平較低。隨后的二十多年中，大量研究進一步證實STEAP1與前列腺癌的惡性進展密切相關，其高表達顯著提示患者預后不良。與此同時，STEAP家族其他成員的功能也逐漸被揭示：STEAP2、STEAP3和STEAP4均被證實具有金屬離子還原酶活性。其中，STEAP3是調節紅細胞鐵攝取的關鍵鐵還原酶；而STEAP2和STEAP4在多種癌細胞中存在廣泛過表達，表明它們可能也在腫瘤發生與發展中發揮重要作用。

超越前列腺癌：STEAP家族呈現廣譜抗癌能力

STEAP蛋白家族的表達譜已顯著擴展到前列腺癌之外，呈現出廣泛的腫瘤相關性。STEAP1在多種癌症中普遍表達，包括膀胱癌、腦及中樞神經系統腫瘤、食管癌、胃癌、頭頸部癌、白血病、肺癌及胰腺癌；STEAP2的表達主要集中於膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌及部分其他類型癌症中；STEAP3在膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、白血病、肺癌和黑色素瘤等腫瘤中被檢測到表達；而STEAP4則主要在乳腺癌、結直腸癌、頭頸部癌、白血病、肺癌、卵巢癌及肉瘤中表達。這些差異化表達模式提示STEAP家族成員可能在不同癌種中扮演各異角色，不僅拓寬了其作為腫瘤標誌物的應用前景，也為開發多癌種靶向治療策略提供了新的分子基礎。

STEAPs在多種癌症與對應正常組織中的表達譜式分析

藥物形式競賽：誰將率先突破？

在STEAP家族蛋白靶向藥物研發領域，多個項目已進入臨牀中后期並展現出明確潛力。其中進展最快的是安進與Xencor合作開發的雙特異性抗體Xaluritamig，該藥物已於2024年12月進入III期臨牀試驗，用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。根據2024年美國癌症研究協會（AACR）年會公佈的數據，Xaluritamig在mCRPC患者中表現出顯著療效：49%的患者實現前列腺特異性抗原（PSA）水平下降≥50%，28.4%的患者下降≥90%；高劑量組客觀緩解率（ORR）達到41%，疾病控制率（DCR）為79%。此外，進入臨牀II期的項目包括阿斯利康的STEAP2靶向CAR-T療法AZD0754、PromiCell的STEAP1靶向CAR-T療法，以及Memorial Sloan Kettering與基因泰克合作的STEAP1靶向放射性藥物89Zr-DFO-MSTP2109A。同時，多個在研藥物處於臨牀I期，包括艾伯維的STEAP1/PSMA雙特異性ADC藥物ABBV-969、Adcentrx的ADRX-0405、杭州多禧生物的DXC-008，以及阿斯利康的AZD-6621。

STEAP在研管線及其進展（數據來源：藥渡）

臨牀前研究佈局多樣，涵蓋多機制協同策略。基因泰克開發了靶向於STEAP1/BRD4的ADC偶聯藥物，阿斯利康推進了STEAP2/TOP1雙靶點ADC藥物AZD-0516，旨在通過協同作用增強抗腫瘤效果。弗萊德哈欽森癌症研究中心開發了針對尤因肉瘤的PRO CAR-201B和STEAP1/IL-18靶向CAR-T療法PRO CAR-202，拓展了STEAP1在實體瘤中的應用。此外，上海復宏漢霖的STEAP1靶向ADC HLX-80與Werewolf Therapeutics的STEAP1靶向生物藥WTX-1011，也在臨牀前研究中顯示出治療前列腺癌的潛力。然而，部分早期藥物研發遇阻，基因泰克的STEAP1靶向ADC藥物Vandortuzumab vedotin在2011年完成I期臨牀后研發停滯；牛津大學與Barinthus合作的三款STEAP1靶向治療性疫苗也於2018年終止II期臨牀。這些案例提示該靶點藥物開發仍面臨一定科學與臨牀轉化挑戰。

未來方向：超越「單靶點思維」

STEAP靶向治療的真正價值可能遠遠超出了單一藥物的成功或失敗，或為腫瘤治療開闢了新的思路和方向。作為聯合治療的基石，STEAP靶向藥物具有巨大的潛力。它可以與免疫檢查點抑制劑、PARP抑制劑或金屬螯合劑等多種藥物協同作用，能夠從多個角度攻擊腫瘤細胞，提高治療效果，克服單一藥物的侷限性。ACROBiosystems百普賽斯依託Detergent、Nanodisc和Nanodisc-pro全長多次跨膜蛋白開發技術平臺，成功表達出全長STEAP1與STEAP2蛋白，可為靶向藥物和療法開發提供關鍵支持。

驗證數據

✏️ STEAP1-Detergent蛋白：高純度經SDS-PAGE驗證＞90%

Biotinylated Human STEAP1 Full Length Protein, Avitag,Flag&His Tag on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 90% .

✏️ STEAP1-Nanodisc蛋白：高生物活性經FACS驗證

Non-specificity of Human STEAP1 Protein, Twin-Strep, His Tag (Nanodisc) binding to CD3+T cells present in human PBMC. Human PBMCs were simultaneously stained with FITC-labeled anti-CD3 antibody and Human STEAP1 Protein, Twin-Strep,His Tag (Nanodisc) (5e5 cells were stained with 100 μL of 3 μg/mL of Human STEAP1 Protein, Twin-Strep,His Tag), washed and then analyzed with FACS. Both FITC and PE positive signals was used to evaluate the non-specific binding activity to human CD3+ cells (QC tested).

✏️ STEAP2-Nanodisc-pro 蛋白：高生物活性經ELISA驗證

Immobilized Human STEAP2 Full Length Protein, Flag Tag at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-STEAP2 Antibody with a linear range of 0.078-5 μg/mL (QC tested).